SIGNIFICACIÓN BIOLÓGICA Y MARCADORES PRONÓSTICOS DE LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA Y ENTIDADES RELACIONADAS
Dr. Emili Montserrat
Servicio de Hematología. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona.
Adaptación realizada por el Dr. Josep Gumà Padró.
Servei de Oncologia. Hospital St. Joan de Reus.
LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
[INTRODUCCIÓN] [BIOLOGÍA] [DIAGNÓSTICO]
La leucemia linfática crónica (LLC) es la forma más frecuente de leucemia en los países occidentales. La incidencia de la LLC aumenta con la edad. Así, mientras en personas de más de 50 años la incidencia es de 5 casos por 100.000 personas y año, en aquellas de más de 80 años ésta es de 30 por 100.000. La edad media de los enfermos en el momento del diagnóstico es de 65 años y cerca de un tercio tiene más de 70 años. La LLC es rara en individuos de menos de 50 años (15-20% de todos los casos de LLC). En la mayoría de las series la enfermedad predomina en varones (2:1). El pronóstico de la LLC es sumamente heterogéneo, de forma que al lado de enfermos cuya supervivencia es de tan sólo unos meses hay otros cuya esperanza de vida no se ve modificada por la enfermedad. A lo largo de las dos últimas décadas se han producido notables avances en la biología, diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la LLC. En este capitulo se revisan los más importantes de estos avances.
La LLC se debe a la acumulación de linfocitos B neoplásicos que se hallan mayoritariamente en fase de Go del ciclo celular. El equivalente normal de los linfocitos B de la LLC se halla situado en la zona del manto de los folículos linfoides y también, aunque en escasa cantidad, en la sangre periférica de los individuos adultos. Desde el punto de vista inmunofenotípico, los linfocitos de la LLC se caracterizan por poseer inmunoglobulinas en la superficie de las células (IgS), sobre todo del tipo IgM, IgD o ambos, aunque en menor cantidad que los linfocitos B normales, presentar una única cadena ligera (kappa o lambda)-prueba de la monoclonalidad de la población-,formar rosetas con hematies de ratón, expresar antígenos pan-B (por ej., CD19, CD20) y del sistema HLA-DR, así como el antígeno pan-T CD5. El antígeno CD23 se detecta en prácticamente todos los casos. En ocasiones los linfocitos B de la LLC poseen el antígeno CD25 y antígenos mielomonocitarios. El antígeno CD22 se expresa de forma infrecuente y poco intensa. Recientemente, se ha comprobado que, a diferencia de los linfocitos B normales y de otros síndromes linfoproliferativos B, los linfocitos de la LLC no expresan el antígeno CD79b o lo hacen en muy pocos casos (5% de las LLC). La glicoproteína p se halla con desigual frecuencia según los estudios y las técnicas empleadas para su detección. Los linfocitos B neoplásicos de la LLC expresan de forma preferente determinados genes VH y VL y producen autoanticuerpos polireactivos de baja afinidad, frecuentemente del tipo factor reumatoide. De acuerdo con estos hallazgos, los linfocitos de la LLC B se han definido como "células auto anti-B".
Aproximadamente el 50% de los enfermos con LLC presentan anomalías citogenéticas. Las más frecuentes son la trisomía 12 y deleciones de los cromosomas 13 [del 13q12-14, 13q14-22], 6 [del 6(q21,q23)] y 11 (del 11q). Las anomalías del cromosoma 14 (14q+) son mucho más raras. En casos excepcionales puede hallarse la translocación t(11:14)(q13;q32), característica de los linfomas del manto. En el 14-40% de los enfermos se observan cambios en el cariotipo a lo largo de la evolución de la enfermedad.
Hasta la fecha no se ha podido correlacionar ningún oncogén con la LLC. Sin embargo, en unos pocos casos (5-15%) se ha demostrado la expresión de los genes bcl-1 y bcl-2 y, de forma excepcional, del bcl-3; en un 10-15% de los casos se han descrito mutaciones del gen p53, las cuales se asocian a progresión de la enfermedad y mal pronóstico. En la actualidad numerosos investigadores están intentando identificar un gen potencialmente específico de la LLC en el cromosoma 13, concretamente en la banda 13q.14.3.
A pesar de que el gen bcl-2 no está prácticamente nunca reordenado, la sobreexpresión del producto proteico del bcl-2 es un fenómeno constante en la LLC. Por otra parte, estudios recientes sugieren que la proporción entre la proteína bcl-2 (inhibidora de la apoptosis) y las proteínas de los genes del grupo bax (inductoras de la muerte celular) es uno de los mecanismos importantes en la homeostasis de la LLC, de forma que cuando la proporción bcl-2/bax fuese alta no sólo los linfocitos tenderían a acumularse más, sino que la enfermedad seria resistente al tratamiento. Este fenómeno se halla necesariamente ligado a la expresión de los genes responsables de la resistencia a fármacos (MDR1/MDR3) cuya presencia, al igual que la de la glicoproteína p, varia mucho de un estudio a otro.
Por último, en casos de enfermedad en progresión - además de las antes mencionadas mutaciones del gen p53 - se ha descrito la sobreexpresión del oncogén c-myc, deleciones del gen del retinoblastoma (Rbl), así como mutaciones somáticas de los segmentos D y JH del gen de las inmunoglobulinas.
El elemento esencial para el diagnóstico de la LLC es el hallazgo en sangre periférica de una linfocitosis absoluta (por ej., > 5.000 por mm3) en la que predominan linfocitos de pequeño tamaño, con escaso citoplasma y núcleos redondos con cromatina condensada y sin nucléolos evidentes. Normalmente, la proporción de linfocitos atípicos es < 10%. Los linfocitos de la LLC poseen un fenotipo característico, siendo los marcadores más típicos los siguientes: IgS de débil intensidad, CD5+, CD19+, CD20+, CD22 +/-, CD23+, FMC7-, CD79b-. A pesar de que existen casos de LLC atípicos des del punto de vista morfológico o inmunofenotípico, el diagnóstico de LLC atípica no debiera de aceptarse sin antes haber descartado otros síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica. En este sentido el análisis conjunto de la morfología y del inmunofenotipo de las células es de suma importancia (Tabla 1). Por otra parte, en diversos estudios se ha comprobado que los casos de LLC que presentan trisomía 12 tienen rasgos morfológicos e inmunofenotípicos atípicos, de forma que tales casos suelen cursar con una proporción notable de prolinfocitos en sangre periférica y pueden expresar marcadores infrecuentes en la LLC (por ej., FMC7,CD11c).
Aunque la infiltración de la médula ósea es constante, en las recomendaciones diagnósticas formuladas recientemente por el grupo de trabajo sobre la LLC del National Cancer Institute, la demostración de la infiltración de la médula ósea no figura entre los criterios diagnósticos de la LLC. Sin embargo, se recomienda efectuar un aspirado y biopsia de médula ósea en los pacientes que vayan a ser incluidos en ensayos clínicos. A pesar que el diagnóstico puede establecerse sin necesidad de demostrar la infiltración de la médula ósea, el grado de infiltración de la misma - como se discute mes adelante - proporciona una valiosísima información pronóstica. Por ello, es aconsejable practicar un aspirado y biopsia de médula ósea en todos los enfermos con LLC con independencia de que se vayan a incluir o no en ensayos clínicos.
El pronóstico de los pacientes con LLC es sumamente variable. En la actualidad, la mediana de supervivencia de los enfermos con LLC, globalmente considerados, es de cerca de 10 años; ello contrasta con una mediana de supervivencia de alrededor de 5 años registrada en series antiguas. Este incremento en la mediana de supervivencia se debe fundamentalmente al diagnóstico más precoz de la enfermedad (y, por tanto, con mejor pronóstico), al incremento de la esperanza de vida de la población en general y, tal vez, al mejor manejo terapéutico de los pacientes con este tipo de leucemia.
Los principales factores pronósticos de la LLC se resumen en la Tabla 2, donde se dividen en factores clásicos, cuyo valor se halla plenamente establecido, y factores nuevos, el interés de los cuales debiera de confirmarse con más estudios.
La esperanza de vida depende fundamentalmente de la masa tumoral. Así, los enfermos con estadios avanzados, infiltración difusa de la médula ósea, recuentos de linfocitos en sangre periférica altos y que aumentan rápidamente, tienen una esperanza de vida inferior a los 5 años. Por el contrario, aquellos pacientes con estadios precoces de la enfermedad, escasa infiltración de la médula ósea, y cifras bajas y estables de linfocitos en sangre periférica, pueden vivir tanto como los sujetos de su misma edad y sexo no afectos de LLC.
Los factores pronósticos más importantes son los estadios clínicos (Tabla 3). Los estadios clínicos, sin embargo, tienen una serie de inconvenientes tales como: 1) el origen de las citopenias (p. ej., por infiltración medular, autoinmune, hiperesplenismo) no se tiene en cuenta; ello es una limitación puesto que los enfermos en estadio avanzado debido a una alta masa tumoral, con infiltración difusa de la medula ósea, tienen peor pronóstico que aquellos con estadios avanzados de mecanismo inmune. 2) dentro de cada estadio se incluyen enfermos de pronóstico heterogéneo. 3) los estadios clínicos no permiten predecir qué enfermos van a permanecer estables (enfermedad quiescente o smoldering) y cuales van a progresar. En este sentido existen una serie de factores que añaden valor pronóstico a los estadios clínicos. Tales parámetros permiten identificar aquellos enfermos que tienen altas probabilidades de progresar en un espacio relativamente corto de tiempo y, por tanto, con peor pronóstico. De ellos, los más importantes son el grado de infiltración de la médula ósea (p. ej., porcentaje de linfocitos en el aspirado > 80% o patrón infiltrativo difuso en la biopsia), un tiempo de duplicación linfocitario rápido (< 12 meses) y unos niveles altos de CD23 o beta-2-microglobulina en suero.
El diagnóstico de LLC no implica necesariamente que deba instaurarse tratamiento. En efecto, existe un grupo de enfermos con poca masa tumoral (estadio A, estadio O; infiltración poco intensa de la médula ósea, recuentos linfocitarios en sangre bajos y estables) cuya esperanza de vida no se ve sustancialmente acortada por la enfermedad. Tales enfermos no deben ser tratados a no ser que presenten síntomas o que su enfermedad progrese a un estadio más avanzado. De forma similar, en enfermos con enfermedad avanzada pero asintomáticos el tratamiento puede demorarse hasta que se observen signos o síntomas de progresión.
Indicaciones terapéuticas
En general, el tratamiento citostático se considera indicado cuando existe cualquiera de los siguientes datos: síntomas generales (fiebre de causa no infecciosa, perdida significativa de peso, sudoración nocturna), anemia o plaquetopenia crecientes debidas a la infiltración linfoide de la médula ósea, adenopatías de tamaño grande o creciente, gran esplenomegalia o en aumento, citopenia autoinmune que no responde a los corticoides y rápido incremento de los linfocitos en sangre periférica (p. ej., tiempo de duplicación linfocitario < 12 meses). La existencia de una leucocitosis, por muy marcada que esta sea, no suele considerarse como un criterio para iniciar tratamiento a no ser que, junto a la misma, exista alguno de los criterios antes apuntados. Ello se explica por la rareza del síndrome leucostásico en la LLC. Con todo, si una cifra de leucocitos es superior a 300.000 por mm3 es prudente iniciar tratamiento, puesto que a partir de esta cifra si se han descrito algunos casos esporádicos de síndrome leucostásico.
Los progresos operados en los últimos años en el conocimiento de la historia natural y de los factores pronósticos de los pacientes con LLC, así como el resultado de diversos ensayos terapéuticos, permiten formular una serie de recomendaciones útiles en la práctica diaria.
1- Pacientes con LLC de bajo riesgo (estadios A, 0; infiltración no difusa de la médula ósea, tiempo de duplicación linfocitario < 12 meses).
Los enfermos con esas características no deben ser tratados a no ser que muestren síntomas o que su enfermedad progrese. Esta recomendación se basa en el resultado de diversos ensayos clínicos que han puesto de relieve que la supervivencia de estos pacientes no aumenta si son tratados de forma precoz, antes de que su enfermedad progrese.
2- Pacientes con LLC de riesgo intermedio-alto (estadios B, C, I, II, III, IV; infiltración difusa de la médula ósea, tiempo de duplicación linfocitario < 12 meses)
Aunque algunos de estos enfermos - en particular aquellos de edad avanzada, con enfermedades crónicas asociadas y sin síntomas relacionados con la LLC - pueden simplemente observarse sin instaurar tratamiento a no ser que su enfermedad depare síntomas, la mayoría acaba por precisar tratamiento.
Durante años el tratamiento estándar ha sido el clorambucil vía oral, solo o asociado a prednisona. Con este régimen la tasa de respuestas es del 40-60%, aunque rara vez son completas y siempre resultan transitorias. Los resultados que se obtienen con clorambucil asociado a prednisona no son superiores a los que se logran con clorambucil sólo.
El empleo de poliquimioterapias tipo COP (Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona), CHOP (Ciclofosfamida, Doxorubicina [a dosis estándar o bajas], Vincristina, Prednisona), CAP (Ciclofosfamida, Doxorubicina, Prednisona), entre otras, ha dado lugar a tasas de respuesta superiores a las alcanzadas con clorambucil, pero sin diferencias en la supervivencia. Asimismo, la irradiación corporal total (ICT), que tan en boga estuvo hace unos años, no se ha mostrado superior a los estudios randomizados. El papel actual de la radioterapia en la LLC consiste en tratar problemas locales tales como grandes adenopatías que ocasionan problemas compresivos.
Por todo lo apuntado anteriormente, el clorambucil sigue ocupando un lugar nada desdeñable en el tratamiento de la LLC, sobretodo en aquellos casos en que el objetivo que se persigue con el tratamiento es paliar los síntomas de la enfermedad. Aunque es probable que los análogos de las purinas (deoxicoformicina, fludarabina, 2-clorodesoxiadenosina), cuyo papel en el tratamiento de la LLC se discute más adelante, acaben por sustituir en un futuro al clorambucil como agentes de primera línea en el tratamiento de la LLC, en el momento actual su empleo como terapia inicial solo está justificado en ensayos clínicos.
3- Situaciones especiales
Los enfermos con LLC tienden a presentar una serie de complicaciones que deben de abordarse terapeuticamente de manera específica. Así en los casos de anemia hemolítica autoinmune el tratamiento de elección son los corticosteroides (p. ej., prednisona 40-60 mg/día), añadiéndose agentes citotóxicos tan sólo si no se observa una respuesta tras 4-6 semanas de tratamiento. En los casos en que la anemia hemolítica se muestra resistente a estas medidas, las alternativas a considerar son las inmunoglobulinas a altas dosis, la ciclosporina A y la esplenectomía. En los enfermos con gran esplenomegalia e hiperesplenismo, la esplenectomía puede resultar en ocasiones más eficaz que la quimioterapia; en los pacientes con alto riesgo quirúrgico pueden obtenerse buenos resultados mediante la irradiación a dosis bajas del bazo. En ocasiones excepcionales, los pacientes con LLC desarrollan una aplasia pura de la serie roja cuyo tratamiento de lección es la ciclosporina A sola o asociada a prednisona. Los enfermos con LLC a menudo presentan hipogammaglobulinemia e infecciones de repetición. En diversos ensayos, el empleo de inmunoglobulinas a dosis altas de forma profiláctica se ha saldado con algunos resultados positivos. Sin embargo, el elevado coste de esta medida impide recomendar su empleo de forma rutinaria en todos los enfermos con hipogammaglobulinemia. Los factores de crecimiento hematopoyéticos (G-CSF, eritropoyetina) pueden ser útiles para tratar granulopenias profundas ligadas al tratamiento o anemias que no responden a otras medidas terapéuticas. Por ultimo, un 3-10% de los pacientes con LLC experimentan una transformación de su enfermedad a linfoma de células grandes (Síndrome de Richter). Aunque el pronóstico de esta situación es muy malo, con una mediana de supervivencia desde la transformación de menos de un año, los pacientes que responden a regímenes quimioterápicos como los empleados en los linfomas (p. ej., CHOP) pueden experimentar una supervivencia relativamente prolongada.
4- Enfermos en recaída o resistentes al tratamiento inicial
Los enfermos que recaen tras haber alcanzado una respuesta pueden volver a responder al mismo tratamiento que se empleó inicialmente. Las posibilidades de respuesta son tanto mayores cuanto mayor haya sido la respuesta inicial. Sin embargo, los análogos de las purinas se utilizan cada vez más en el tratamiento de los enfermos en recaída.
Aquellos pacientes en los que la enfermedad es resistente al tratamiento, entendiendo como tal aquella que no muestra ningún tipo de respuesta o progresa bajo tratamiento, la terapia de elección son los análogos de las purinas.
Nuevas medidas terapéuticas
- Analogos de las purinas
Los análogos de las purinas (desoxicoformicina [DF], fludarabina [FLD], 2-clorodesoxiadenosina [2-CDA]) son agentes que han mostrado un alto grado de actividad en el tratamiento de la LLC. De estos agentes, el más utilizado es la FLD que habitualmente se administra a dosis de 25 mg/m2 i.v. / día durante 5 dais consecutivos cada 4 semanas, hasta un total de 4-6 ciclos. La tasa de respuestas se sitúa entre 40-70%. Los resultados son mejores en enfermos que no superan los 70 años de edad, con buen estado general, poco tratados previamente y que respondieron al tratamiento inicial.
El papel de los analogos de las purinas como tratamiento de primera línea de la LLC está siendo investigado en diversos estudios randomizados. Así, en un ensayo en que la fludarabina se comparó al régimen CAP en pacientes con enfermedad de riesgo intermedio y alto (estadios B y C de Binet), se observó una tasa de respuestas superior con la fludarabina tanto en pacientes no tratados previamente (70% vs. 60%; p=0,26) como en enfermos que sí habían recibido tratamiento anteriormente (48% vs. 27%; p=0,036). Por otra parte, en los enfermos no tratados previamente la duración de la respuesta fue superior con fludarabina que con CAP. Asimismo, los resultados preliminares de un ensayo en el que la fludarabina se compara con el clorambucil, muestran una tasa de respuestas superior con la fludarabina (27% RC + 43% RP) que con el clorambucil (3% RC + 40% RP) (p<0,001. En cualquier caso, el seguimiento de los enfermos incluidos en estos estudios no es lo suficientemente largo como para comprobar si el incremento de respuestas observadas con la fludarabina se acompaña de una supervivencia más prolongada.
Los análogos de las purinas producen una serie de efectos secundarios que es importante tener en cuenta. Los principales son la mielo y la inmunodepresión (particularmente en forma de descenso de la cifra de células CD4+ que puede perdurar durante meses aun después de haberse suspendido el tratamiento). La posibilidad de que en la LLC aparezca anemia hemolítica autoinmune coincidiendo con el inicio del tratamiento se conoce desde hace años. Sin embargo, este hecho parece ser especialmente frecuente en los enfermos tratados con analogos de las purinas, y concretamente la fludarabina, sobretodo en enfermos pluritratados antes de recibir fludarabina. Aunque la incidencia de anemia hemolítica autoinmune es mucho menor cuando los análogos de las purinas se utilizan como primera opción terapéutica, el riesgo de esta complicación debe tenerse en cuenta. Lógicamente, su aparición contraindica el ulterior uso de análogos de las purinas. En este mismo sentido, en los pacientes con historia previa de anemia hemolítica autoinmune, o con un test de Coombs positivo, es prudente evitar el empleo de estos agentes. Otros efectos adversos a considerar, son las infecciones, a menudo por agentes oportunistas (p. ej., Legionella, Pneumocistis Carinii, Listeria), las neumonías intersticiales y el síndrome de lisis tumoral. También se han comunicado unos pocos casos de enfermedad injerto contra el huésped (EICH) de origen transfusional en enfermos tratados con fludarabina. Las infecciones se atribuyen a la inmunodepresión que presentan los enfermos con LLC, la cual se vería acentuada por el uso de los análogos de las purinas, y a la neutropenia que puede ocasionar el tratamiento. Por otra parte, los episodios infecciosos son más frecuentes en los pacientes que reciben simultáneamente corticoesteroides y análogos de las purinas. Poe ello, en los enfermos tratados con estos agentes no deben administrarse corticosteroides. Por otra parte, aunque la eficacia de esta medida no se ha comprobado en estudios controlados, en los enfermos tratados con análogos de las purinas es prudente dar antibióticos de forma profiláctica (p. ej., cotrimoxazol), y ello no solo durante el tratamiento propiamente dicho sino en tanto en cuanto la cifra de células CD4 permanezca baja. El síndrome de lisis tumoral debe prevenirse mediante la adecuada hidratación de los enfermos y la administración de alopurinol. A su vez, la aparición de casos esporádicos de EICH por transfusiones plantea la conveniencia de irradiar o filtrar los productos hemáticos en el caso de que los enfermos precisen soporte hemoterápico.
La 2-CDA puede administrarse por vía oral con resultados terapéuticos que no parecen diferir de los observados con el mismo agente por vía endovenosa; ello, obviamente, constituye una importante ventaja. La eficacia de la fludarabina en su formulación oral está siendo activamente investigada. Por último, diversos grupos están investigando los análogos de las purinas en combinación con otros citostáticos (p. ej., mitoxantrone, ciclofosfamida); tales tratamientos solo están justificados en ensayos clínicos.
- Bioterapia
El papel de los anticuerpos monoclonales (AcMo), ya sea solos (p. ej., CAMPATH 1H) o conjugados con toxinas (p. ej., ricinas), agentes tóxicos o isótopos (p.ej., 131I) en el tratamiento de la LLC está siendo objeto de estudio. Por lo general, las respuestas son parciales y transitorias. Los AcMo podrían ser particularmente útiles para el tratamiento de la enfermedad residual. El interferón alfa (IFNa) solo es activo en casos poco avanzados y no depara más que respuestas parciales. Sin embargo, el papel del IFNa como tratamiento de mantenimiento debiera de ser investigado en grandes series ya que los datos publicados hasta la fecha no son concluyentes.
- Trasplantes de progenitores hematopoyéticos
Aunque el papel de los TPH en los pacientes con LLC no está bien definido, la posibilidad de llevar a cabo un transplante debiera de tomarse seriamente en consideración ante cualquier enfermo joven con LLC y datos de mal pronóstico. El número de pacientes con LLC trasplantados ha aumentado en los últimos años y todo hace prever que seguirá incrementándose en el futuro. En este apartado se revisan los fundamentos para llevar a cabo un TPH en pacientes con LLC, los resultados comunicados con este procedimiento hasta la fecha y los criterios para considerar la práctica de un TPH en pacientes con LLC.
Fundamentos
Si bien la mediana de edad de los enfermos con LLC es de unos 65 años, una tercera parte de los mismos tienen menos de 60 años y un 10-15% tienen una edad inferior a los 50 años, edades estas que son las generalmente aceptadas como límites para la práctica de TPH autólogos y alogénicos, respectivamente.
Por otra parte, aunque en una enfermedad de curso crónico como la LLC el mejorar los síntomas y prolongar la supervivencia son los objetivos más plausibles en buena parte de los enfermos, en los casos de mal pronóstico la mediana de supervivencia rara vez sobrepasa los 5-6 años. Por ello, en los enfermos jóvenes los objetivos del tratamiento, además de mejorar su calidad de vida y prolongar su supervivencia, debieran de ser otros. Así, en estos pacientes las terapias experimentales encaminadas a intentar curar la enfermedad están plenamente justificadas.
En la actualidad, los análogos de las purinas permiten obtener una alta tasa de remisiones, muchas de les cuales no son solo completas sino también moleculares (es decir, sin evidencia de enfermedad residual mediante estudio por citometría de flujo y/o biología molecular); estas remisiones, lamentablemente, no son mantenidas y todos los enfermos acaban por recaer. El logro de remisiones completas, sin embargo, hace posible la práctica de TPH autólogos, hecho importante si se tiene en cuenta que por su edad la mayoría de estos enfermos no son buenos candidatos para un TPH alogénicos.
Finalmente, en los TPH alogénicos el efecto del injerto vs. Leucemia es un hecho bien demostrado, particularmente en la leucemia mieloide crónica, que resulta fundamental para reducir la tasa de recaídas post TPH. En la LLC se han comunicado casos aislados que sugieren que también existe un efecto injerto vs. Leucemia.
Resultados
En la tabla 4 se resumen los datos correspondientes a las tres series más amplias hasta ahora comunicadas de TPH en LLC. El análisis de las mismas es difícil debido a su heterogeneidad y corto seguimiento. Sin embargo, pueden subrayarse una serie de hechos: 1) los resultados son mejores cuando el enfermo presenta buen estado general y ha respondido al tratamiento; 2) los trasplantes autólogos solo deparan resultados satisfactorios en enfermos trasplantados en remisión; 3) la mortalidad directamente ligada al procedimiento es mayor en los TPH alogénicos (9-50%) que en los autólogos (<10%), hecho que se debe fundamentalmente a la EICH; 4) se ha sugerido que la incidencia de EICH es menor en los enfermos tratados previamente con análogos de las purinas, lo que podría estar ligado al potente efecto inmunodepresor de estos fármacos; 5) en los enfermos en remisión completa no existen datos que permitan dilucidar si los resultados con TPH alogénico son distintos a los que se logran con TPH autólogo; 6) en pacientes que han recibido mucho tratamiento de forma previa al trasplante, particularmente si en este se han incluido análogos de las purinas, puede ser difícil obtener una cantidad de progenitores hematopoyéticos suficiente para llevar a cabo un TPH autólogo; 7) pueden observarse recaídas muy tardías (> 5 años post-TPH) y 8) en los enfermos con LLC trasplantados pueden observarse infecciones atípicas, por agentes oportunistas (p. ej., Legionella), poco frecuentes en los individuos trasplantados por otras enfermedades.
Pacientes con LLC candidatos a TPH
La edad por si sola no es un criterio suficiente para llevar a cabo un TPH en la LLC. Sin embargo, en cualquier enfermo joven y datos de mal pronóstico [p.ej., estadio avanzado (Binet BoC, Rai III o IV) debido a infiltración difusa de la médula ósea, tiempo de duplicación linfocitario rápido], debería de considerarse la posibilidad de llevar a cabo un TPH. Como en otras enfermedades, la obtención de una respuesta de forma previa al trasplante es una condición necesaria para el éxito de los TPH en general y sobretodo en los TPH autólogos. Por otro lado, como en otros tipos de neoplasias hematológicas, los resultados son mejores en los pacientes jóvenes, que no han recibido mucho tratamiento y han respondido al tratamiento inicial.
Puesto que el papel de los TPH en la LLC no se ha establecido plenamente, todos los trasplantes llevados a cabo deberían comunicarse a los registros de TPH. Ello facilitaría el análisis de los resultados en un gran número de casos y ayudaría a definir el papel de esta modalidad terapéutica en la LLC. Finalmente, el lugar definitivo de los TPH en el tratamiento de la LLC debería establecerse mediante estudios prospectivos controlados.
En las dos últimas décadas, hemos asistido a importantes avances en el conocimiento de la LLC, tanto en su vertiente biológica como en la de su historia natural. Asimismo, se han identificado numerosos factores que permiten separar grupos de enfermos con distinto pronóstico, desde los que no ven modificada su esperanza de vida hasta aquellos cuya supervivencia es de unos pocos años. Al mismo tiempo, han aparecido tratamientos nuevos y más eficaces. Como consecuencia de todo ello, en el presente es posible diagnosticar la LLC de forma más precisa, separando a esta enfermedad de otros síndromes linfoproliferativos crónicos con los que, sin duda, se confundía en el pasado. Además, gracias a los factores pronósticos es posible establecer indicaciones terapéuticas basadas en el riesgo de cada paciente. Por último, los objetivos del tratamiento ya no consisten únicamente en paliar los síntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes, sino que la esperanza de poder curar a algunos de ellos se ha convertido en una realidad.
TABLA 1. LEUCEMIAS LINFOIDES CRONICAS DE CELULAS-B.
CARACTERISTICAS INMUNOFENOTIPICAS, CITOGENETICAS Y MOLECULARES
IgS CD5 CD43 CD22 CD23 CD25 FMC7 CD103 CD11c CD10 CD79b Otras características LLC -/+ + + -/+ + +/- -/+ - -/+ - - +12, del13q14, 6q-, 11q+,14q+ Linf ++ -/+ +/- + - -/+ + - -/+ - +/- (IgC+, 100%), +12, 13q-, 14q+, 11q+, t(9;14), PAX-5 LP ++ -/+ + + -/+ - + - - -/+ + t(11;14) (q13;q32), CyclinD1 TCL ++ - + + - + + + + - -/+ HC2+, +5 LECV ++ -/+ + + +/- -/+ + -/+ +/- -/+ + +3, t(11;14) (q13:q32), del/t7q22-35, 2p11 LCM ++ + + +/- - - +/- - - -/+ + t(11;14) (q13;q32), Cyclin D1 LF ++ -/+ - +/- -/+ - + - - +/- + t(14;18) (q32;q21), bcl-2
TABLA 2. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA: FACTORES PRONÓSTICOS
PARÁMETRO BUEN PRONÓSTICO MAL PRONÓSTICO Factores clásicos Edad Jóvenes Viejos Sexo Mujeres Varones Estadio Binet A; Rai 0 Binet B-C; Rai I-IV Biopsia médula ésea Patrón no difuso Patrón difuso Infiltración médula (%linfos) < 80% >80% Cifra de leucocitos Baja (<50.000) Alta (>50.000) Morfologia linfocitaria <10% células atípicas >10% células atípicas Tiempo duplicación linfocit. Largo (>12 meses) Corto (<12 meses) Inmunofenotipo Típico Atípico (FMC7+,CD11c+) Cariotipo Normal, 13q+ +12,del11q+,14q+,complejo Inmunoglobulinas séricas Normales Bajas LDH sérica Normal Elevada Factores nuevos Beta-2-microglobulina Normal Elevada CD23 sérico Normal Elevado Mutaciones p53 Ausentes Presentes cociente BCL-2/BAX Bajo Alto
TABLA 3. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA: ESTADIOS CLÍNICOS
____________________________________________________________________________
Sistema Estadio Criterios mediana (años) RAI Riesgo bajo 0 Linfocitosis aislada 14 Riesgo intermedio I
IILinfocitosis, adenopatías
Linfocitosis, espleno o hepatomegalia7,5 Riesgo alto III
IVLinfocitosis, anemia (Hb < 11 g/dL)
Linfocitosis, plaquetopenia ( < 100,000/mm3)2,5 BINET A Ausencia de anemia y plaquetopenia
< 3 areas linfoides(*) afectas14 B Ausencia de anemia y plaquetopenia
> 3 areas linfoides afectas5 C Anemia (Hb < 10 g/dL) o plaquetopenia
(>100.000/mm3)2,5 ___________________________________________________________________________
(*) Los estadios de Binet toman en consideración las siguientes áreas linfoides como potencialmente afectas por la enfermedad: ganglios linfáticos latero y supraclaviculares, ganglios linfáticos axilares, ganglios linfáticos inguinales (con independencia de que la afectación sea uni o bilateral), hígado y bazo.
TABLA 4. TRASPLANTES DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS EN LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
Grupo No. Tx
- alo
- autoTrat. RC (%) RCC M (%) Vivos Estado al Tx DFCI, 1997 24
-----
79C/ICTI
AcMo
DLT75
-----
8315/24
-----
66/7921
-----
616/24
SLE: 40%
72/79
SLE: 60%RC o BRP MDACC,
199411
-----
11C/ICT 64
-----
557/7 (2-36 m.)
-----
2/6 (4-29 m.)9
-----
910/11
2-36 m.
6/11
2-29 m.Recaídas,
resistentesIBMTR/
EBMT,
199670
-----
29C/ICT
Otros76
-----
8311% (recaídas)
17% (recaídas)50
-----
743%
4-107 m.79%
2-60 m.4% RC
43% EP77% RC
4% EPTrat.: tratamiento; RC: remisión completa, RCC: RC continuada, M: muertes relacionadas con el trasplante, Tx: trasplante; BRP: buena remisión parcial, EP: enfermedad en progresión; AcMo: anticuerpos monoclonales; DLT: depleción de linfocitos T; C: ciclofosfamida; ICT: irradiación corporal total; SLE: sobrevivencia libre de enfermedad.
Referencias:
DFCI (Dana Farber Cancer Institute): Rabinowe S, Soiffer RJ, Gribben JG et al. Blood 1993; 82: 1366-1376;
Gribben JG,1997 (datos presentados en la Reunión Anual de la British Society for Haematology. Harrogate, 14-17 abril, 1997)
MDACC (MD Anderson Cancer Center): Khouri IF, Keating MJ, Vriesendorp HM et al: J Clin Oncol 1994; 12: 748-758
IBMTR/EBMT (International Bone Marrow Transplantation Registry/European Blood and Bone Marrow Transplantation Group): Michallet M, Archimbaud E, Rowlings PA et al. Bone Marrow Transpl; 1996; suppl. S3
[ÍNDICE]
[LEUCEMIA
PROLINFOCÍTICA] [LEUCEMIA
DE CÉLULAS PELUDAS]
[LINFOMA
ESPLÉNICO CON LINFOCITOS VELLOSOS] [BIBLIOGRAFÍA]