SIGNIFICACIÓN BIOLÓGICA Y MARCADORES PRONÓSTICOS DE LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA Y ENTIDADES RELACIONADAS
Dr. Emili Montserrat
Servicio de Hematología. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona.
Adaptación realizada por el Dr. Josep Gumà Padró.
Servei de Oncologia. Hospital St. Joan de Reus.
LEUCEMIA DE CÉLULAS PELUDAS
[INTRODUCCIÓN] [BIOLOGÍA] [CLÍNICA]
La leucemia de células peludas (LCP) es un síndrome linfoproliferativo infrecuente, en el cual una población de células peludas con rasgos fenotípicos y morfológicos típicos infiltran la medula ósea y el bazo. La LCP fue primeramente descrita por Bournocle y cols en 1958 con el nombre de reticuloendoteliosis leucémica. La enfermedad fue redescubierta en los años 70 y fue llamada leucemia de células peludas, por el aspecto velloso de sus células. En 1980 se reconoció una variante de la LCP (LCP variante).
El equivalente normal (no maligno) de las células peludas es desconocido. En la mayoría de casos la LCP es de origen B, aunque se han descrito algunos casos raros de LCP con marcadores T positivos. Puede encontrarse RNAm y la proteína correspondiente al gen de la Ciclina D1 sobrexpresados en una gran proporción de pacientes, aunque el nivel de expresión es sustancialmente inferior al de los linfomas del manto. Además, su sobrexpresión no se asocia a reordenamientos del bcl-1 o a amplificación de los genes Ciclina D1/Prad1/CCND1. El crecimiento de las células malignas es regulado por citoquinas (p.ej., TNF alfa, IL-2, IL-4, IL-6, BCGF), probablemente mediante mecanismos autocrinos y paracrinos. Estructuralmente se han descrito trisomía 5, anormalidades estructurales de las regiones pericentroméricas de los cromosomas 5 y 2, y anormalidades del 1q42.
La LCP es una enfermedad rara que representa únicamente el 2-4 % de todas las leucemias. La edad mediana al diagnóstico es alrededor de los 60 años. La enfermedad predomina claramente en varones (5:1). La mayoría de los enfermos presentan síntomas secundarios a una pancitopenia severa (p.ej., infecciones bacterianas, sangrado y debilidad). Algunas veces la LCP se manifiesta como infecciones oportunistas secundarias a inmunodeficiencia celular severa y monocitopenia. Es poco corriente el diagnóstico de una LCP como hallazgo casual en una analítica en un paciente sintomático. La esplenomegalia está presente en el 80% de los casos. En situaciones excepcionales la LCP puede manifestarse con afectación ósea, vasculitis, síndrome nefrótico y artritis. Aunque no se observa linfadenopatía periférica, hay una proporción de casos que desarrollan adenomegalias intrabdominales, manifestación que se asocia a una pobre respuesta al tratamiento. La TAC es, por tanto, una exploración complementaria necesaria para el estadiaje y seguimiento de los pacientes con LCP. Los niveles séricos de CD25 se han visto correlacionados en algunas series con la masa tumoral.
El pronóstico de la LCP ha mejorado en los últimos años como resultado de un diagnóstico más temprano de la enfermedad y de su mejor tratamiento. La supervivencia a 4 años es actualmente del 80% comparada con el 60% de los casos diagnosticados en los años 70. En la mayoría de estudios, la anemia, el elevado número de leucocitos y el tamaño esplénico son factores pronósticos adversos para supervivencia.
Los hallazgos de laboratorio más frecuentes en la LCP son anemia, neutropenia y trombocitopenia. La monocitopenia es una constante. Además puede encontrarse una elevación de la fosfatasa alcalina leucocitaria y del volumen corpuscular medio de los eritrocitos (>100 fl). En algunos casos se puede observar hipergammaglobulinemia, elevaciones moderadas de los enzimas hepáticos o bandas monoclonales.
En la mayoría de ocasiones, puede hallarse una proporción variable de células peludas en sangre periférica. Estas células presentan bordes irregulares con finas proyecciones citoplasmáticas, citoplasma gris-azulado y núcleo excéntrico. Casi siempre, las células peludas muestran actividad con TRAP (tartrate-resistant alkaline phosphatase), pero este hallazgo no es específico de la LCP. Con el microscopio electrónico, las células peludas muestran finas proyecciones citoplasmáticas, un núcleo irregular con un pequeño nucléolo, y pueden presentar inclusiones citoplasmáticas conocidas como complejos ribosoma-lamelares.
Inmunofenotípicamente, las células peludas tienen SmIg, y son positivas para marcadores pan-B (p.ej., CD19, CD20, CD22); los marcadores más característicos de la LCP son la positividad para CD11c, CD103 y CD25. El DBA44 es positivo en la LCP y generalmente negativo en la LLC y el linfoma esplénico con linfocitos vellosos.
Frecuentemente la médula ósea no puede ser aspirada (aspirado seco), por lo que una biopsia de médula ósea es importante para establecer el diagnóstico. La médula es, en general, hipercelular. Los hallazgos más característicos son una infiltración parcheada por células peludas y un incremento significante de fibras de reticulina (lo cual explica las dificultades para el mieloaspirado). De todas maneras, puede hallarse una médula hipocelular, lo que obliga al diagnóstico diferencial con anemia aplásica. En estos casos los estudios inmunohistoquímicos con anticuerpos monoclonales como el DBA44 pueden ser de gran ayuda para establecer el diagnóstico.
La infiltración del bazo es principalmente a expensas de la pulpa roja, lo cual ayuda en el diagnóstico diferencial con otros procesos linfoproliferativos que básicamente afectan la pulpa blanca (p.ej., linfoma esplénico con linfocitos vellosos).
En la llamada LCP variante hay una serie de hechos que la distinguen de la forma clásica de la LCP. La morfología de las células leucémicas es intermedia entre las células peludas y los prolinfocitos, con un citoplasma abundante y basófilo con proyecciones vellosas, y un núcleo central con nucléolo prominente. La células son positivas para fosfatasa ácida pero, a diferencia de la LCP clásica, son tartrato-sensibles. El inmunofenotipo es intermedio entre LCP, LP y linfoma esplénico con linfocitos vellosos. CD25 y HC2 son generalmente negativos. Además, la cifra de leucocitos es alta y ni la monocitopenia ni la neutropenia están presentes. La fosfatasa alcalina leucocitaria y el volumen corpuscular medio acostumbran a ser normales.
No todos los pacientes con LCP precisan tratamiento. Aproximadamente un 10% de los pacientes cursan con una enfermedad indolente o totalmente asintomática que puede ser seguida sin tratamiento hasta que se observe progresión. Los criterios para instaurar tratamiento incluyen anemia (Hb < 10 g/dl), neutropenia (granulocitos < 1.000/microlitro), trombocitopenia (plaquetas < 100.000/microlitro), esplenomegalia sintomática, infecciones recurrentes, enfermedad extralinfática, complicaciones autoinmunes o presentación de la enfermedad en fase leucémica.
El arsenal terapéutico para la LCP se ha visto incrementado en los últimos años. La esplenectomía y el alfa-interferon, que habían sido los tratamientos clásicos, están siendo reemplazados por la 2-CDA y la deoxicoformicina (pentostatina). Sin embargo, todavía existen indicaciones quirúrgicas para pacientes con esplenomegalias gigantes. La esplenomegalia gigante y la infiltración de la médula ósea inferior al 85% son predictores de una buena respuesta a la esplenectomía. Con la administración de 2-CDA a dosis de 0,085 a 0,1 mg/día durante siete días se obtiene un 75-85% de respuestas completas. Con la misma droga administrada a razón de 4 mg/m2 iv cada dos semanas se obtienen entre el 33 y el 89% de respuestas completas. En un ensayo randomizado comparando interferon alfa con deoxicoformicina en pacientes no previamente tratados, las respuestas fueron significativamente superiores para la deoxicoformicina (79% vs 38%; p<0,001); la supervivencia libre de enfermedad fue también significativamente superior para la rama tratada con deoxicoformicina (p<0,001). Los factores predictores de respuesta fueron el nivel de hemoglobina, edad joven, y ausencia o presencia moderada de esplenomegalia. La 2-CDA administrada en una infusión de dos horas o bien subcutánea parece ser tan efectiva como la infusión continua. De todas formas, incluso cuando se consigue una remisión completa por criterios clínicos y hematológicos claros, puede hallarse enfermedad mínima residual en médula ósea mediante estudios inmunohistoquímicos (p.ej., tinción con CADA).
[ÍNDICE] [LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA] [LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA]
[LINFOMA ESPLÉNICO CON LINFOCITOS VELLOSOS] [BIBLIOGRAFÍA]