Comunicación       Nº 048

Indice

Efecto de Tacrolimus^® y Ciclosporina A sobre la Expresión de Glicoproteína P en Células Tubulares Renales en Cultivo.

[Título] [Material y Métodos] [Resultados] [Discusión] [Iconografía] [Bibliografía]

Introducción

Uno de los principales problemas en el tratamiento quimioterápico de las neoplasias es el desarrollo por parte de las células tumorales de fenómenos de resistencia al mismo, frecuentemente en forma de resistencia cruzada frente a fármacos de estructura química muy distinta, este fenómeno ha sido clásicamente llamado "multidrug resistance" o fenómeno MDR. Los mecanismos celulares y moleculares implicados en el mismo son muy variables, dominando un factor sobre todos ellos que es la expresión incrementada de una glicoproteína de 170 kDa de masa molecular denominada glicoproteína P (gp-P)¹.

En células humanas se han caracterizado principalmente dos genes denominados mdr1 y mdr2^2,3,4, estos codifican un mRNA de 4,5 kb y 4,1 kb respectivamente, y su transcripción en proteínas ofrece una estructura primaria, secundaria y terciaria en la membrana citoplasmática muy similar⁵. Estos genes se han encontrado en multitud de organismos vivos que incluyen esponjas marinas, plantas, peces, parásitos y bacterias. Esta amplia presencia ha dado origen a la unificación de todos estos genes en una superfamilia de transportadores de membrana dependientes de ATP o superfamilia ABC⁶.

Estudios moleculares de transfección génica han demostrado que el gen mdr1 es necesario y suficiente para conferir el fenotipo de resistencia a fármacos en líneas celulares y en animales⁷. El producto de la expresión de este gen en mamíferos, gp-P, es una proteína fosforilada y glicosilada de aproximadamente 1280 aminoácidos que consta de dos partes homólogas casi iguales: el N-terminal (residuos 1-637) y el C-terminal (residuos 638-1280)⁸. Esta actúa como una bomba de eflujo ATP-dependiente que expele sustancias hidrófobas desde el citoplasma celular al espacio extracelular de acuerdo con el modelo propuesto por Gottesman et al. (Fig. 1), quienes la han denominado "aspirador de moléculas hidrofóbicas"^8,9.

La adquisición de fenotipo MDR durante o después del tratamiento está perfectamente documentada "in vitro"¹⁰ y hasta ahora ha sido explicada como una respuesta inespecífica a la presión del tratamiento farmacológico con agentes capaces de interaccionar con la gp-P. Estos fármacos son compuestos hidrofóbicos, incluyendo una variedad de drogas antineoplásicas, agentes citotóxicos y drogas revertidoras del fenómeno MDR (Tabla 1). Sin embargo, el espectro de sustancias que pueden ser vehículadas por la gp-P se ha incrementado de forma progresiva, además muchos fármacos como los antagonistas de los canales de calcio, FK506, Rapamicina y Ciclosporina A se ha demostrado que interfieren en la expresión y función de la gp-P, generalmente a través de un mecanismo de inhibición competitiva^11,12.

En tejidos normales los mayores contenidos de gp-P se hallan en el epitelio secretor, incluyendo el borde en cepillo del epitelio del túbulo contorneado proximal del riñón¹³, también se detecta en líneas celulares en cultivo procedentes de los mismos¹⁴, aparte de en neoplasias que han llegado a ser resistentes al tratamiento quimioterápico. La demostración inmunohistoquímica de su presencia de forma polarizada en la superficie apical de las células ha sugerido que la gp-P está involucrada en la defensa contra xenobióticos y metabolitos tóxico endógenos^13,15-17, aunque su función fisiológica exacta no está totalmente definida. Esta hipótesis es apoyada por un reciente trabajo que indica que gp-P contribuye con la detoxificación de pesticidas organofosforados en conductos biliares y túbulos contorneados proximales del riñón en ratas¹⁸. La gran variabilidad de sustratos que pueden ser transportados por la gp-P sugieren que puede tener otras múltiples funciones (Tabla 2), muchas de las cuales todavía por explorar¹⁵. 

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Francisco Arrebola, MS.
Copyright © 1996, Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina y Hospital Universitario, Universidad de Granada, 18012 Granada, España. Reservados todos los derechos.