Comunicación
Nº 048
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[Título] [Introducción] [Material y Métodos] [Resultados] [Iconografía] [Bibliografía]
Es conocido que la gp-P se expresa en tejidos normales con función excretora o de defensa frente a xenobióticos. Dicha expresión no es muy elevada en general y en muchos casos se encuentra en el umbral de detección con técnicas morfológicas: inmunohistoquímicas, hibridación in situ, citometría de flujo o técnicas moleculares. La mayoría de las células normales como las de túbulo renal mantienen una expresión basal muy inferior a la línea murina transfectada con el gen mdr1 humano, que sobreexpresa aproximadamente 100 veces la gp-P y que confiere a dichas células un fenotipo de multirresistencia a fármacos.
La expresión de la gp-P en los tejidos normales puede producirse tanto por un aumento de la transcripción sin modificación del sitio de inicio de la transcripción28, debido a la existencia de un represor transcripcional en "trans" ubicado en un cromosoma diferente, como por una estabilización del mRNA sin incremento de la transcripción29,30. El estudio de la regulación de la transcripción en líneas tumorales ha revelado que existe una región promotora que es necesaria para una correcta iniciación de la transcripción31. La activación de este promotor por fármacos citotóxicos, radiación ultravioleta, radiación gamma o estrés y algunas proteínas que ejercen un papel represor a nivel transcripcional32, así como otras proteínas que estimulan la transcripción33, va a traducirce en un aumento de la transcripción.
El hecho de que muchos fármacos conocidos y posiblemente muchos otros aún no determinados, puedan modificar en direcciones opuestas la expresión y función de esta bomba expelente de xenobióticos, justifica la necesidad de realizar estudios sobre la posible modulación que los fármacos pueden producir en esta molécula. En particular, en el caso de los IS, la activación de la gp-P puede ser la causa de un defecto en la inmunosupresión al no permitir que los fármacos permanezcan en contacto con sus dianas biológicas intracelulares, no hay que olvidar que la gp-P, como se puede observar en el esquema (Fig. 1) es capaz de expulsar los fármacos presentes en la membrana citoplásmatica antes de entrar en la célula y una vez que han penetrado, todo ello con gasto energético de ATP. Por otro lado la inducción en exceso de gp-P puede ser la génesis de los fenómenos de nefrotoxicidad que aparecen tras la administración crónica de IS. En este sentido, trabajos preliminares de nuestro grupo están poniendo de manifiesto que existe una dotación genética para cada individuo que lo dota de unos niveles de expresión diferentes en condiciones basales y que en este hecho puede radicar una explicación de la diferente capacidad adaptativa de respuesta frente a fármacos que producen toxicidad.
Por último la posible modificación de expresión de la gp-P en las diferentes fases del ciclo celular, con mayor expresión en S y G2/M, hace conveniente estudiar las modificaciones que ejercen los fármacos sobre la proliferación celular, sobre todo en las células que expresan gp-P.
En conclusión: I) In vitro los fármacos con potencial nefrotóxicos inducen la sobreexpresión de gp-P tras incubación prolongada. II) El Tacrolimus® comparativamente induce menor expresión de gp-P y simultaneamente conduce al bloqueo funcional de esta molécula de forma significativa; esta doble acción estimuladora y bloqueante, puede ser de gran aplicación en el manejo terapéutico de los enfermos trasplantados.
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