Comunicación
Nº 043
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MF Fresno, MJ Pérez del Rio, B. Madrigal, M Veiga, JM Diaz Iglesias(*) y A Herrero
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Uno de los temas de investigación más apasionante en la patología actual, es conocer los mecanismos bioquímicos y moleculares que regulan la muerte celular, y especialmente un particular tipo de muerte celular programada y bajo control genético denominada apoptosis, término acuñado en 1972 por Kerr et al.( 1 )
La apoptosis es una forma de muerte que se caracteriza por cambios tanto morfológicos como bioquímicos.( 2 ) Dentro de los primeros destaca la reducción celular, la picnosis y la marginación de la cromatina. El núcleo experimenta cariorrexis (el mejor marcador morfológico), y la célula emite procesos que con frecuencia contienen fragmentos nucleares picnóticos, que pueden desprenderse y convertirse en cuerpos apoptóticos; estos son fagocitados por macrófagos y células vecinas o pueden permanecer libres. Bioquímicamente el DNA se fragmenta en segmentos que son múltiplos aproximadamente de 1856 pb, debido a una especial hendidura entre los nucleosomas( 3 ) Este proceso se realiza bajo control genético y puede iniciarse por un desconocido reloj interno, o por agentes extracelulares tales como citoquinas, hormonas, agentes químicos, físicos o virus. El estudio de la apoptosis ha posibilitado el conocimiento de nuevos genes que regulan, modifican o sirven como efectores para este tipo de muerte celular aportando un nuevo enfoque en el diagnóstico y terapia tumoral ( 4 )
En muchas células la apoptosis está controlada por el proto-oncogén bcl-2 que codifica una oncoproteína situada en la membrana mitocondrial interna y en el retículo endoplásmico, documentándose inicialmente su activación en procesos hematológicos y linfoides {80% de linfomas centrofoliculares y el 20% de los linfomas difusos B}; recientemente se ha observado su expresión en procesos malignos de próstata, neuroblastomas, endometrio , mama y otros . La expresión aumentada de esta oncoproteína tiene lugar como consecuencia de la traslocación t{14;18}{q32;q21} que sitúa al proto-oncogén bcl-2 en la vecindad de un potente gen promotor (cadena pesada de la Ig). En los linfomas de bajo grado la expresión de bcl-2 ha relacionado el acúmulo de células con la inhibición de la apoptosis ejercida por el gen. Existen, sin embargo, diferentes caminos que conducen a la apoptosis y no todos, lógicamente, estan controlados por el gen bcl-2.( 5,6 )
El gen Bcl-2 forma parte de una amplia familia en la que se incluyen otros genes cuyo denominador común es el control de la apoptosis. Los genes constituyentes de esta familia se dividen funcionalmente en dos grupos antagónicos: genes supresores de la apoptosis como es el Bcl-2 y genes promotores como Bax. La proteína Bax dimeriza consigo misma o con Bcl-2, de tal forma que los heterodímeros Bcl-2/Bax bloquean la apoptosis, mientras que los homodímeros Bax/Bax la inducen. La relación Bcl-2/Bax determina si la célula sobrevive o sufre apoptosis como consecuencia de un estímulo apoptoico. Cuando Bax prodemina se activa la muerte programada suprimiendose el efecto supresor de Bcl-2 .
Las oncoproteínas bcl-2 y Bax puede detectarse por métodos inmunohistoquímicos en material incluido en parafina, lo que permite estudios retrospectivos en diferentes tumores con objeto de valorar su utilidad como marcador biológico predictivo. ( 5,7 )
En el carcinoma de mama la expresión de Bcl-2 se ha asociado con caracteristicas clinicopatologicas favorables. Sin embargo, han sido menos los estudios que han relacionado la expresión de Bcl-2 y Bax
Para conocer el posible valor predictivo y la dependencia hormonal del oncogén bcl-2 y Bax y establecer su correlación con otros factores pronósticos clásicos y biológicos, se estudiaron una serie 95 CDI con ganglos linfáticos negativos, relacionando la expresión de bcl-2 y Bax con diferentes características clinicoplatológicas, receptores hormonales, antígeno de proliferación MIB1 y la expresión del oncogén supresor p53, así como con la supervivencia y el periodo libre de enfermedad.
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