Comunicación
Nº 043
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MF Fresno, MJ Pérez del Rio, B. Madrigal, M Veiga, JM Diaz Iglesias(*) y A Herrero
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Bcl-2, oncogén regulador de la muerte celular programada (apoptosis), es uno de los genes que influye en ella, bloqueándola. Al interrumpirse este mecanismo, uno de cuyos fines es el control de la masa celular, las células afectadas adquieren una ventaja proliferativa, que las puede dotar de un fenotipo neoplásico, presentando resistencia a la apoptosis. La traslocación t{14;18} produce niveles altos inadecuados de la oncoproteína producto de este gen, también denominada bcl-2; ésta se acumula en los tejidos y es susceptible de ser cuantificada. Sin embargo, bcl-2 no es el único gen implicado en el complejo mecanismo de la apoptosis; dentro de la familia de genes reguladores de la muerte celular, existen otros, con papeles promotores y supresores de la apoptosis, que se mantienen en un delicado equilibrio.
En la mama, al igual que en otros tejidos, bcl-2 se relaciona con el desarrollo y la diferenciación epitelial, expresándose intensamente en la mama en desarrollo, de forma que en este estadio su presencia no implica un fenotipo tumoral ( 8 )
La base molecular por la que bcl-2 inhibe la apoptosis es desconocida. Se ha tratado de implicar a determinadas alteraciones mitocondriales, a su posible papel en la regulación del nivel de calcio intracelular, o al hecho de que en determinadas circunstancias puede actuar como antioxidante, bloqueando la muerte mediada por radiaciones gamma y por determinadas hormonas, entre otros. ( 8 ). Tampoco ha sido aclarada la posible implicación de bcl-2 en la patogénesis del carcinoma de mama. En otros tejidos se ha confirmado que se trata de un evento temprano, como lo demuestra el hecho de su aparición en lesiones pre-neoplásicas y preinvasivos ( 9 ). La adquisición del fenotipo tumoral que originaría el carcinoma mamario, podría depender de varios factores, entre los que destaca la disregulación de la apoptosis, en forma de disbalance entre genes anti-apoptosis (por ejemplo, bcl-2) y genes pro- apoptosis ( por ejemplo bax) ( 10 ) . Así mismo, las relaciones de bcl-2 con otros oncogenes, como cerbB-2 , c-myc, y p53, plantea la posibilidad de que bcl-2 estuviera implicado en un mecanismo progresivo ( incluso podría ser el primer paso) de adquisición de mutaciones acumulativas por las células con positividad para bcl-2, que va transformando el fenotipo celular hasta hacerlo tumoral. Por último, el simple hecho de que bcl-2 confiera longevidad a las células podría aumentar el tiempo de que disponen para sufrir alteraciones mutagénicas de cualquier tipo.( 11 )
Sin embargo el fenotipo tumoral en el que estaría implicado bcl-2 sería menos agresivo que los inducidos por otros mecanismos. Nuestros resultados parecen demostrarlo así. Trabajos recientes han encontrado resultados similares señalando una estrecha correlación entre la expresión de bcl-2 y la positividad para receptores de estrógenos y progesterona y negatividad para la expresión de p53, y una correlación significativa con una sobrevivencia general más prolongada. ( 12-22 ). Para algunos autores, la mejor sobrevivencia asocida con la expresión de bcl-2 unicamente se observaría en tumores con ganglios linfáticos positivos ( 22 ) e incluso otros trabajos relacionan la expresión de bcle- 2 con la presencia de metástasis ganglionares axilares ( 23 ). Resulta asimismo significativa la relación que encontramos entre la expresión de bcl-2 y el alto índice de proliferación con Mib-1, considerado de mal pronóstico así mismo por otros ( 19 ). La negatividad para bcl-2 observada en tumores RE negativos y alta proliferación celular, caracterizaría un grupo de tumores que no requeriría bcl-2 para inhibir la apoptosis y prolongar de esta forma la vida celular, respondiendo a otros factores de crecimiento independientes del control homonal. Un especial interes tiene asimismo la relación inversa observada entre la oncoproteína bcl-2 y la expresión del oncogén supresor p53. p53 no sólo inhibe la proliferación celular, sino que también está involucrado en la inducción de la apoptosis en determinadas células tumorales.
En los estudios de supervivencia, el significado pronóstico de bcl-2 no se mantiene como marcador independiente en el análisis multivariante en relación con los RE, p53, grado nuclear e histológico y Mib-1, aunque sí es independiente del tamaño tumoral, lo que limita su uso clínico como marcador pronóstico en el cáncer de mama.
Otra de las posibles aplicaciones futuras de bcl-2 en la valoración de mujeres con CDI, con ganglios axilares negativos, podría ser la de identificar grupos de pacientes con mal pronóstico, susceptibles de ser tratadas con ciclos de quimioterapia profiláctica, tras la cirugía. Hasta un 30% de enfermas con CDI, ganglios negativos y receptores hormonales positivos, presentan recidivas en los primeros 10 años. Estas enfermas parecen beneficiarse de la administración de quimioterápicos, para lo cual es necesario identificar a esta grupo; la estrecha relación de bcl-2 con otros factores de buen pronóstico, podría ser utilizada, de forma que las enfermas de estas condiciones que tuviesen ausencia de bcl-2, serían las candidatas a la profilaxis, ya que como hemos visto, estos tumores tienden a la desdiferenciación.
Un campo de investigación abierto es el valor de la expresión de bcl-2 como factor predictivo de respuesta hormonal y quimioterápica, así como su relación e interacciones con estos agentes terapeúticos que frenan el estímulo hormonal y/o inducen apoptosis, como el tamoxifeno( 24 ).
La mayor parte de los estudios que han valorado la expresión de Bax en carcinomas de mama han asociado la expresión aumentada de esta proteína con una peor diferenciación tumoral ( 25, 26, 27, 28 ). Binder et al. asocian la expresión de Bax con características negativas histopatológicas especialmente cuando la expresión de Bcl-2 está disregulada concomitantemente( 26 ). Otros estudios que has valorado la expresión conjunta de ambas proteínas, encuentran , sin embargo, que es la pérdida de expresión de ambas proteínas lo que confiere un comportamiento mas agresivo a los tumores ( 25 ). Por ultimo, otros autores, que tambien han estudiado el efecto conjunto de ambas proteínas, no encuentran significado pronóstico en su relación como tampoco en la expresión aislada de Bax en relación con la sobrevivencia ( 27 )
Algunos autores que han investigado la expresión de ambas proteínas tanto en carcinomas intraductales (CI) como en carcinomas ductales infiltrantes (CDI), encuentran una clara expresión antagónica unicamente en CI, con un predominio de Bcl-2 en tumores bien diferenciados y de Bax en carcinomas de alto grado . A medida que el tumor progresa se pierde la expresión de ambas proteínas a la vez que ésta se hace mas coordinada ( 28, 29 ). El balance entre Bcl-2 y Bax y su papel en el control de la apoptosis son factores importantes en la carcinogénesis y en la progresión tumoral, sin embargo, los mecanismos íntimos que controlan su interdependencia son poco conocidos.
En conclusión, la expresión aumentada del oncogén regulador de la muerte programada bcl-2 se osbervó más frecuentemente en tumores con marcadores biológicos favorables asociándose, en el análisis univariante, con una sobrevivencia global y un periodo libre de enfermedad más largo por lo que podría incluirse como un marcador favorable no independiente en pacientes con ganglios linfáticos negativos. Sólamente los casos con intensa positividad para Bax se observaron en tumores mas agresivos y con una sobrevivencia mas corta. Unicamente la asociación Bcl-2 negativo/Bax intenso constituyó, en nuestro estudio, un grupo de pacientes con tumores agresivos.
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