CITOMORFOLOGÍA DE LOS SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS
Dr. Estel·la Matutes.
Royal Marsden Hospital. Londres
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS B
Primariamente leucémicos
Leucemia linfática crónica (LLC)
Las células de la LLC poseen unos rasgos morfológicos característicos. Son de tamaño pequeño o mediano, el núcleo tiene un contorno regular, la cromatina es cuarteada, el nucléolo no es visible o es muy pequeño y el citoplasma es escaso. En las formas típicas de LLC, esta población es la predominante y constituye más del 80% de linfocitos circulantes; la presencia de sombras de Grumpecht es común, especialmente en casos con recuentos linfocitarios elevados. Existen dos variantes morfológicas de LLC cuya identificación tiene importancia desde un punto de vista clínico y biológico: la LLC con cifras superiores al 10% de prolinfocitos o LLC/PL (Fig. 1) y la LLC atípica en la que una cifra superior al 15% de células circulantes posee un núcleo hendido o rasgos linfoplasmocíticos. El reconocimiento de estas dos formas es importante ya que suelen asociarse a estadios más avanzados y a enfermedad progresiva con un mayor índice de proliferación (2). Es probable que esta asociación clínico-morfológica tenga su base en la elevada frecuencia en estas variantes de LLC de trisomía 12 así como de mutaciones o delecciones del gen supresor de tumores p53, hechos ambos que son infrecuentes en las formas de LLC típicas (3). Tan sólo la citología permite el diagnóstico de LLC/PL o LLC atípica ya que el inmunofenotipo en estas dos variedades suele ser el característico de la LLC.
La LLC, como todo proceso de bajo grado, puede sufrir transformación a un linfoma de células grandes, cuadro que se reconoce como síndrome de Richter. Aunque ello es más común que acontezca en ganglios linfáticos periféricos o se manifieste con masas abdominales y durante el curso evolutivo de la LLC, en algunos pacientes, el síndrome de Richter puede ser la manifestación inicial de la enfermedad e incluso manifestarse en forma de leucemia con franca afectación de sangre periférica y médula ósea. En estos pacientes, la observación de extensiones de sangre periférica demuestra la presencia de dos poblaciones celulares, una de células pequeñas con una morfología típica de LLC y una segunda población de células de tamaño grande con diámetro superior a tres glóbulos rojos, cromatina reticular, nucléolo prominente y citoplasma basófilo (Fig. 2). Debido a que el perfil inmunológico de las células en el síndrome de Richter es similar al de la LLC en la mayoría de los casos, si sólo se considera el inmunofenotipo y se prescinde de la morfología, se realizará el diagnóstico erróneo de "LLC". Por tanto, la citología en esta situación es esencial para el diagnóstico. El inmunofenotipo, por otro lado, es de ayuda especialmente en pacientes en los que el síndrome de Richter se manifiesta en la fase diagnóstica ya que, al ser característico de LLC, nos está indicando que se trata de la transformación de una LLC. Existen casos en los que el linfoma de células grandes representa una neoplasia "de novo" que resulta de la expansión clonal de una nueva clona independiente de la LLC. La citología no distingue entre estas dos situaciones mientras que los datos citogenéticos y moleculares permiten su distinción.
Leucemia prolinfocítica B (LP-B)
La LP-B fue inicialmente descrita por Galton y cols. (1974) como una variante de LLC (4). Si bien, la LP-B representa una entidad clínico-biológica definida diferente a la LLC. El examen morfológico de las células circulantes es esencial para establecer el diagnóstico. El prolinfocito B posee un tamaño superior al del linfocito de la LLC; el núcleo es de contorno regular, cromatina densa pero no cuarteada y posee un nucléolo único, prominente, vesicular y generalmente en posición central (Fig. 3). Estas células se hallan en sangre periférica en una proporción superior al 55% del total de linfocitos circulantes. En algunos casos, pueden apreciarse formas bilobuladas que sugieren cierto grado de transformación. El diagnóstico diferencial de la LP-B se plantea con la LLC/PL, el linfoma de manto y la variante de tricoleucemia. El análisis citológico es el test básico para el diagnóstico de la LP-B ya que el inmunofenotipo, si bien difiere de la LLC, puede ser similar al de los linfomas B leucemizados (5) incluyendo el del manto, y al de la variante de tricoleucemia. En un 20% de LP-B se demuestra la presencia de la t(11;14)(q23;q32) con expresión de ciclina Dl idéntica a la documentada en linfomas del manto (6), de ahí los problemas de diagnóstico diferencial entre la LP-B y dicho linfoma en fase leucémica. La citología y la histología del bazo, cuando se dispone de la misma, constituyen tests diferenciales esenciales.
Tricoleucemia y variante de tricoleucemia
La tricoleucemia es un SLC que cursa habitualmente con citopenias, en particular monocitopenia y una proporción variable de células atípicas circulantes con unos rasgos citológicos muy característicos. El tricoleucocito es una célula de tamaño mediano que posee un núcleo redondeado o más frecuentemente arriñonado o hendido y una cromatina algodonosa; el nucléolo no es visible generalmente al microscopio óptico (Fig. 4). Aunque la franca transformación de la tricoleucemia a un proceso de alto grado no ha sido descrita, en una minoría de pacientes, junto a los tricoleucocitos típicos se puede apreciar la presencia de células de tamaño superior con una relación núcleo/citoplasmática más elevada, un núcleo de cromatina reticular y la presencia o no de uno a tres nucléolos (Fig. 5). Ello ha sido documentado en el curso evolutivo de la tricoleucemia en aproximadamente el 5% de los pacientes y se halla asociado a masas adenopáticas abdominales (7) y cierto grado de resistencia a los análogos de las purinas, deoxicoformicina y clorodeoxiadenosina. Todos estos datos sugieren un cierto de grado de transformación de la tricoleucemia si bien, la agresividad clínica es menor si se compara a la de un linfoma de células grandes que se desarrolla en uno de bajo grado.
Además de la tricoleucemia típica, existe una forma especial denominada variante de tricoleucemia. En ésta y, a diferencia de la forma típica, los recuentos leucocitarios son elevados y no se constata monocitopenia. La morfología del linfocito circulante podría considerarse intermedia entre el tricoleucocito y el prolinfocito. El núcleo es redondeado y posee una cromatina más densa que la del tricoleucocito y un nucléolo prominente similar al del prolinfocito; por el contrario, el citoplasma es abundante con vellosidades similares al del tricoleucocito si bien con un grado mayor de basofilia (8) (Fig. 6). El diagnóstico diferencial de la variante de tricoleucemia se plantea con la forma típica, la leucemia prolinfocítica y el linfoma esplénico de células vellosas. La morfología y marcadores inmunológicos son esenciales para distinguir entre la tricoleucemia y su variante ya que la histología del bazo y médula ósea son similares en ambos procesos. La morfología e histología del bazo y médula ósea permiten el diagnóstico diferencial entre la variante de tricoleucemia y el linfoma esplénico de células vellosas o la leucemia prolinfocítica. La distinción de estos tres procesos es importante por la diferente conducta terapéutica a adoptar.
Leucemia de células Plasmáticas
Este es un proceso muy infrecuente y que se define de forma arbitraria por la presencia de una cifra superior a 2x109/l de células plasmáticas en sangre periférica. Este cuadro debe diferenciarse de la leucemización de un mieloma múltiple, el cual en fases terminales puede asociarse a la presencia de plasmocitos circulantes. Las manifestaciones clínicas de la leucemia de células plasmáticas con alta frecuencia de organomegalia, hipercalcemia y su forma de presentación aguda difieren asimismo del mieloma múltiple.
En la leucemia de células plasmáticas, los elementos circulantes muestran grados variables de diferenciación. Así pues, los rasgos morfológicos pueden ser similares a los de células plasmáticas maduras aunque en general con un cierto grado de asincronismo o atipia. El núcleo suele ser excéntrico y poseer una cromatina densa aunque formas con cromatina reticular no son raras; el citoplasma suele ser marcadamente basófilo (Fig. 7). En general, la leucemia de células plasmáticas no plantea problemas diagnósticos cuando la célula circulante que predomina es la descrita, si bien hay formas indiferenciadas puramente blásticas en las que los marcadores inmunológicos son esenciales para establecer el diagnóstico ya que demuestran la presencia de inmunoglobulina en el citoplasma de los blastos con restricción clonal y expresión marcada de cadena ligera y negatividad para muchos de los marcadores pan-B.
Linfomas no Hodgkin B leucemizados
La leucemización de los linfomas no Hodgkin es altamente frecuente, en especial en aquellos de bajo grado, aunque también puede acontecer en los linfomas de alto grado de células grandes. La linfocitosis puede documentarse en la fase diagnóstica y no es infrecuente que estos pacientes se diagnostiquen erróneamente de LLC si uno no tiene en consideración la morfología de las células circulantes así como los marcadores inmunológicos. El significado pronóstico de la manifestación leucémica de un linfoma varía de acuerdo al tipo histológico, grado de linfocitosis y a la presencia o no de células grandes circulantes que sugieran transformación del proceso. Describiremos a continuación los rasgos morfológicos que caracterizan los linfomas B que con mayor frecuencia se leucemizan.
Linfoma centrofolicular
Los linfocitos son de tamaño muy pequeño, similar al de un glóbulo rojo, la cromatina es densa pero uniforme, no cuarteada y en algunas células puede apreciarse una hendidura nuclear muy estrecha; el citoplasma es apenas visible (Fig. 8). En algunos pacientes, junto a estas células pequeñas, pueden observarse células de tamaño superior con citoplasma abundante y un nucléolo periférico, es decir, mostrando rasgos morfológicos de centroblastos. El diagnóstico diferencial del linfoma centrofolicular se plantea con la LLC y más raramente con el linfoma del manto. Si bien, la morfología de los linfocitos es diferente en estos tres procesos, la histología y/o citogenética/estudios moleculares son pruebas esenciales para la confirmación del diagnóstico de uno u otro tipo de linfoma mientras que el inmunofenotipo permite distinguir la LLC del linfoma centrofolicular.
Linfoma esplénico de células vellosas
Como su nombre indica, este linfoma se caracteriza por la presencia en sangre periférica de una cifra variable de linfocitos con un citoplasma irregular que muestra múltiples vellosidades finas (Fig. 9). La cromatina nuclear es densa e incluso en algunos casos cuarteada como la de los linfocitos de la LLC y el nucléolo raramente puede observarse al microscopio óptico (9). A diferencia de la tricoleucemia o su variante, el citoplasma de las células en este linfoma es menos abundante así como el tamaño celular es menor. En algunos pacientes, junto a los linfocitos vellosos, pueden apreciarse células con rasgos de linfoplasmocitos y de hecho, en aproximadamente el 20% de casos, se documenta una pequeña banda monoclonal, generalmente lgG. El diagnóstico diferencial se plantea con la LLC o con los otros procesos que cursan con células vellosas, tricoleucemia y su variante, y ello es importante por cuanto pacientes con un linfoma de células vellosas responden bien a la esplenectomía o bien a la fludarabina mientras que suelen mostrar resistencia a los agentes alquilantes. Además de la morfología, los marcadores inmunológicos son importantes para distinguir este linfoma de la LLC (10) y, la histología del bazo y de la médula ósea para diferenciarlo de la tricoleucemia y su variante (11). En un 5% de los casos el linfoma de células vellosas puede sufrir transformación a un linfoma de células grandes, bien a nivel ganglionar o incluso en sangre periférica. En tal situación, se observan células pequeñas de citoplasma velloso junto a células grandes con núcleo de cromatina reticular y nucléolo prominente (9).
Linfoma linfoplasmocítico
La manifestación leucémica de un linfoma linfoplasmacítico es relativamente frecuente. En las extensiones de sangre periférica se puede apreciar "rouleaux" debido a la presencia de una banda monoclonal. Los linfocitos circulantes poseen un aspecto maduro, cromatina densa y citoplasma escaso o de mediano tamaño con diferentes grados de basofilia. El diagnóstico diferencial de este linfoma se plantea con la LLC atípica y con el linfoma esplénico de células vellosas, básicamente en aquellos pacientes en los que se detecta una pequeña banda monoclonal. Además de la citología, los marcadores inmunológicos son de gran valor para diferenciar la LLC atípica del linfoma linfoplasmocítico.
Linfoma de células del manto
Es ésta una entidad clínico-biológica cuya definición ha sido establecida durante la última década. La frecuencia de un cuadro leucémico en este tipo de linfoma, bien al diagnóstico o durante su evolución, se desconoce, ya que una proporción substancial de casos se diagnostican de LLC atípicas. El cuadro morfológico en sangre periférica en el linfoma del manto se caracteriza por su marcado pleomorfismo en lo que se refiere a tamaño celular e irregularidad del contorno nuclear. La célula más típica es un linfocito de tamaño medio con un núcleo de cromatina punteada, una o dos hendiduras de corta longitud y visibles al microscopio óptico y un citoplasma escaso o mediano; el nucléolo no es visible o en caso de visualizarse es pequeño y no prominente. (Fig. 10). Actualmente se considera que el linfoma de células del manto puede transformarse a formas blásticas y/o anaplásicas (12) (Fig. 11) lo que le confiere un peor pronóstico a un linfoma que, de por sí, es de difícil manejo clínico por su resistencia a tratamiento o respuesta corta al mismo. El diagnóstico diferencial del linfoma del manto leucemizado se plantea con la LLC/PL ya que ésta suele manifestar un cierto pleomorfismo, la LP-B, especialmente en casos asociados a la t(11;14) y con otros linfomas leucemizados, en particular el folicular y el esplénico de células vellosas. Además de la citología, la histología es un pilar esencial para el diagnóstico diferencial entre estas entidades y, los marcadores inmunológicos y la citogenética son asimismo de gran valor siempre que se tenga presente que la t(11;1 4) no es estrictamente específica de linfoma de manto.
Linfoma de células grandes
La manifestación leucémica de un linfoma de células grandes es infrecuente pero puede acontecer ya como cuadro de presentación en la fase diagnóstica o durante el curso clínico (13). Las células linfoides circulantes poseen gran tamaño y rasgos citológicos de inmunoblastos tales como un núcleo con cromatina laxa, uno o varios nucléolos y un citoplasma marcadamente basófilo; en algunos casos, las células asemejan centroblastos o bien muestran rasgos anaplásicos (Fig. 12). Raramente las células corresponden a un linfoma multilobulado. El diagnóstico diferencial se plantea esencialmente con la leucemia aguda, en particular la monoblástica, y muy en especial en aquellos pacientes en los que el cuadro se manifiesta "d'amblee" en forma de leucemia y sin organomegalia. El inmunofenotipo es esencial para distinguir entre un linfoma de células grandes y la leucemia aguda monoblástica ya que la morfología en la mayoría de los casos no permite distinguirlos.
Linfocitosis B policlonal
Si bien este cuadro no puede considerarse como un SLO, lo describiremos aquí por los problemas de diagnóstico que ofrece con linfomas leucemizados. El grado de linfocitosis en estos pacientes, que suelen ser mujeres de mediana edad y con una historia marcada de tabaquismo, no suele ser muy marcado, alrededor de 5 a 10x109/l. Los linfocitos muestran una morfología muy peculiar. Estos poseen un tamaño grande y citoplasma abundante, un núcleo hendido o bien bilobulado (Fig. 13) y algunas células poseen nucléolo. Formas con ciertos rasgos linfoplasmocitoides pueden también hallarse presentes. Aunque esta morfología e incluso la histología de médula ósea con presencia de agregados linfoides sugieren un linfoma, el inmunofenotipo es esencial ya que si bien muestra la naturaleza B de la célula, no evidencia restricción clonal. Ello se confirma mediante análisis de ADN de las cadenas pesada y ligeras de la inmunoglobulina.
[INDICE] [INTRODUCCIÓN] [SIND. LINFOPROLIFERATIVOS T] [BIBLIOGRAFÍA]