CITOMORFOLOGÍA DE LOS SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS
Dr. Estel·la Matutes.
Royal Marsden Hospital. Londres
Síndromes linfoproliferativos T
Primariamente leucémicos
Leucemia prolinfocítica T (LP-T)
Es ésta una entidad bien definida en cuanto a sus características clínicas y de laboratorio. Desde un punto de vista morfológico, las células circulantes corresponden a prolinfocitos. Es decir son células de tamaño mediano con un núcleo de cromatina densa y contorno regular o irregular (Fig.14) con un nucléolo único; el citoplasma muestra irregularidades o protusiones y suele ser intensamente basófilo (Fig. 15) (14). No existen diferencias marcadas entre el prolinfocito B y el T en las formas de leucemia prolinfocítica T típica excepto por el hecho de que los prolinfocitos T poseen un tamaño inferior, el núcleo puede mostrar irregularidades en su contorno y el citoplasma es más basófilo que el del prolinfocito B. Junto a la forma típica, existe una variante de LP-T, designada de células pequeñas, la cual se caracteriza porque las células tienen un tamaño inferior a la forma típica y el nucléolo solo es visible por microscopía óptica en una proporción de células si bien se identifica mediante estudios ultraestructurales.(14) (Fig. 16). Esta variante de células pequeñas representa el 20% de casos de LP-T y se ha descrito en la literatura bajo el término de LLC-T, designación que da lugar a confusión ya que la enfermedad no suele comportarse como una leucemia crónica sino que tiene un curso agresivo y, por el hecho de que la designación LLC-T se había empleado en las décadas de los 70 y 80 para describir la leucemia de linfocitos granulares. Debido a que no existen diferencias entre la forma de LP-T típica y la variante de células pequeñas en cuanto a clínica, marcadores inmunológicos y citogenética es justificado que se incluya como variante de LP-T ya que ambas, la LP-T típica y la variante, representan una única entidad clínicobiológica. El diagnóstico diferencial de la LP-T se plantea con la LP-B en aquellos casos con morfología típica mientras que la variante de células pequeñas de LP-T puede erróneamente diagnosticarse de LLC. Los marcadores inmunológicos permiten la distinción entre la LP-T y LP-B así como de la LP-T con la LLC.
Leucemia de linfocitos granulares (LLG)
Ésta representa una entidad definida y tal vez una de las primeras en las que se demostró el origen T de los linfocitos circulantes. La sangre periférica se halla afectada en la mayoría de los casos, aunque en unos pocos, la enfermedad se manifiesta en forma tumoral, eg. esplenomegalia, y la sangre periférica solo se halla involucrada durante la evolución clínica y, en especial, después de una esplenectomía que, en estos pacientes, suele realizarse con fines diagnósticos. Las citopenias, particularmente neutropenia y anemia, son comunes. El grado de linfocitosis es muy variable y generalmente no suele ser muy marcado e inferior a 20x109/l. El cuadro morfológico es homogéneo y la célula predominante es un linfocito de tamaño mediano o grande con un núcleo de cromatina madura, generalmente excéntrico, de cromatina densa y nucléolo no visible; el citoplasma es abundante, claro y posee varios gránulos azurófilos, de ahí la denominación de leucemia de linfocitos granulares (Fig. 17) (15). Dicha granulación contiene enzimas tales como la fosfatasa ácida así como otras citokinas (por ejemplo granzimas) que desarrollan un papel importante en la función citotóxica/killer o "natural killer" de estos linfocitos. Estudios ultraestructurales demuestran que algunos de estos gránulos poseen en su interior una estructura peculiar integrada por haces de microtúbulos dispuestos en posición paralela y que por ello se designan: haces de túbulos paralelos o PTA. De acuerdo al fenotipo, existen dos variantes de leucemias de linfocitos granulares: la variante T-citotóxica y la de células "natural killer". No existen grandes diferencias entre ambas excepto por: 1- su incidencia, la variante de células natural killer es mas frecuente en países orientales, 2- curso clínico, que suele ser más agresivo en la leucemia de células natural killer y 3- la morfología, ya que la granulación citoplasmática es más marcada en la variante de células T. Los rasgos morfológicos de los linfocitos en la leucemia de linfocitos granulares son idénticos o muy similares a los que muestran la pequeña proporción (5-10%) de linfocitos granulares presentes en sangre periférica de individuos normales. Raramente la leucemia de linfocitos granulares sufre transformación a un linfoma de alto grado T; en algunos casos descritos, las células blásticas poseen unas características citoplasmáticas similares a las de los linfocitos granulares incluyendo granulación citoplasmática (16). El diagnóstico diferencial de la leucemia de linfocitos granulares se plantea esencialmente con cuadros de linfocitosis reactivos a procesos virales o post-esplenectomía y con la tricoleucemia. La leucemia de linfocitos granulares se diferencia de linfocitosis reactivas, no clonales, mediante estudios citogenéticos o de análisis molecular investigando la configuración de los genes que codifican las cadenas del receptor de células T (RCT) que demuestra la presencia de una clona solamente en procesos leucémicos. Si bien, cuando no se dispone de estas técnicas, datos que apoyan el diagnóstico de un cuadro leucémico no reactivo son: una morfología y fenotipo uniformes (por ejemplo >90% de linfocitos CD8+>, inmunofenotipos atípicos o muy infrecuentes en linfocitos normales (por ejemplo CD4+CD16+CD56+) y una linfocitosis superior a 5x109/I que persista durante o más de 6 meses. El diagnóstico diferencial con la tricoleucemia se presenta en aquellos casos en los que la enfermedad se manifiesta con marcada esplenomegalia y la linfocitosis no es obvia. La histología del bazo en estos pacientes puede remedar la de la tricoleucemia ya que como ésta, la leucemia de linfocitos granulares afecta primordialmente la pulpa roja del bazo. El inmunofenotipo, particularmente en cortes del bazo permite distinguir entre ambos procesos.
Leucemia de linfocitos "Sézary-like"
Ésta es una entidad muy infrecuente que se caracteriza por la presencia de linfocitos circulantes con una morfología similar o idéntica a la de las células de Sézary pero que, a diferencia del síndrome de Sézary, la afectación cutánea es inexistente (17). La enfermedad tiene un curso agresivo, similar al de la LP-T. Desde un punto de vista morfológico, las células circulantes son idénticas a las de la variante pequeña (Fig. 18) o de células grandes del síndrome de Sézary; el núcleo es cerebriforme y el nucléolo no puede visualizarse por microscopía óptica o ultraestructural, mientras que el último análisis permite confirmar la configuración cerebriforme del núcleo de estas células. Recientes estudios citogenéticos en una minoría de casos han demostrado la presencia de anomalías características de la LP-T, tales como inv(14)(qll;q32) así como anomalías que se observan con una frecuencia relativa en el síndrome de Sézary, como aquellas que afectan a 17q (18). Por consiguiente, es incierto sí este tipo de leucemia puede clasificarse como una entidad definida, con rasgos intermedios entre la LP-T y el síndrome de Sézary, o bien encuadrarse como una variante cerebriforme de la LP-T.
Linfomas T leucemizados
Leucemia linfoma T del adulto (LLTA)
Éste es un síndrome linfoproliferativo T con una distribución racial y geográfica y etiología características y que con una gran frecuencia (>75%) afecta sangre periférica. El cuadro citológico se caracteriza por un marcado pleomorfismo en relación al tamaño celular, grado de condensación cromatínica e irregularidades nucleares. La célula más característica es un linfocito de mediano tamaño con citoplasma escaso y agranular y un núcleo polilobulado o con múltiples hendiduras visibles al microscopio óptico (19). Por dicha configuración nuclear que asemeja los pétalos de flores, esta célula se ha designado "célula en flor". (Fig. 19). Una proporción muy pequeña de linfocitos en flor puede ser identificada en la sangre periférica de portadores del retrovirus HTLV-l, agente causal de la LLTA (20). Asimismo en la LLTA, pueden observarse en sangre periférica células linfoides de tamaño grande y con características de inmunoblastos, especialmente en la forma aguda de presentación, aunque su proporción es pequeña. El diagnóstico diferencial de la LLTA se plantea con otros linfomas T leucemizados, el síndrome de Sézary y linfomas cutáneos con expresión periférica. La morfología es de gran ayuda en el diagnóstico diferencial ya que existe un marcado "overlapping" en cuanto a datos histológicos e inmunofenotipo que no permiten diferenciar entre la LLTA y los otros linfomas cutáneos T. El test definitivo es la demostración del retrovirus HTLV-l bien mediante serología o análisis del ADN ya que sólo se halla presente en la LLTA.
Síndrome de Sézary
El síndrome de Sézary es un linfoma cutáneo T que por definición afecta la sangre periférica. Los recuentos linfocitarios en estos pacientes no suelen ser muy elevados, generalmente inferiores a 50x109/l pero en la extensión de sangre periférica destacan siempre linfocitos atípicos. En base al tamaño celular se distinguen dos variantes de síndrome de Sézary: la de células pequeñas y la de células grandes, si bien no es infrecuente hallar los dos tipos celulares en un mismo paciente. La célula de Sézary posee unos rasgos nucleares muy característicos. En las células de mayor tamaño, el núcleo es altamente convoluto con irregularidades que asemejan las circunvoluciones del cerebro y por ello se designa núcleo cerebriforme (Fig. 20). Este aspecto no siempre se objetiva en las células de Sézary pequeñas, las cuales suelen exhibir un núcleo hipercromático. El citoplasma en estas últimas es escaso, mientras que puede ser algo más abundante en las de tamaño grande y contener o no vacuolas. El estudio ultraestructural permite documentar de forma más precisa las irregularidades nucleares y demostrar un núcleo serpentino con dos o más indentaciones de escasa amplitud. En general, no existen problemas de diagnóstico diferencial entre el síndrome de Sézary y otros procesos T cuando se dispone de los datos clínicos y de inmunofenotipo, excepto con la LLTA, en especial en países endémicos para el HTLV-l. Como hemos mencionado antes, estudios serológicos o moleculares de este retrovirus son esenciales junto con los otros datos clínicos y de laboratorio para distinguir el síndrome de Sézary u otros linfomas cutáneos leucemizados de la LLTA.
Otros linfomas T con expresión leucémica
Los linfomas de células grandes T pueden manifestarse o evolucionar con un cuadro leucémico como ocurre con los de origen B, si bien con una frecuencia menor. Desde un punto de vista morfológico las células circulantes son de tamaño grande y no poseen rasgos que permitan diferenciarlas de aquellas que se observan en los linfomas B de células grandes. El inmunofenotipo, por consiguiente, es necesario para tal diferenciación.
Los linfomas pleomórficos T, anaplásicos y linfomas g /d raramente se leucemizan y el cuadro morfológico es altamente variable.
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