IV. CARCINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULA GRANDE.

Se caracteriza por presentar con técnicas convencionales un patrón organoide, trabecular, rosetoide o en empalizada que sugiere diferenciación neuroendocrina, que es confirmada con inmunohistoquímica o microscopía electrónica (2). Esta variedad sería mas o menos equivalente al carcinoma neuroendocrino con diferenciación intermedia de Gould (7). Son tumores grandes, con un tamaño medio de 3 cm (rango 1,3-10 cm), que aparecen en pacientes fumadores con una edad media de 64 años. Pueden ser centrales o periféricos y presentan a la sección áreas de necrosis y hemorragia. Con frecuencia existen metástasis linfáticas. Esta variedad parece que es infradiagnosticada. En una revisión de 766 resecciones quirúrgicas de cáncer de pulmón. Jiang y cols. identifican 22 casos (2,7%) de carcinoma neuroendocrino de célula grande, la mayoría previamente clasificados como carcinoma escamoso (9 casos), adenocarcinoma (8 casos) o adenoescamoso (1 caso) (20).

Características microscópicas.

Presentan arquitectura de tumor endocrino y están constituidos por células grandes, poligonales, que muestran núcleos con nucleolos prominentes y frecuentes figuras de mitosis (2, 6, 20). La inmunohistoquímica demuestra positividad para marcadores neuroendocrinos como cromogranina, sinaptofisina, Leu-7 o bombesina (2). También puede observarse positividad hormonas como para ACTH, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), calcitonina, alfa-subunidad de hormona coriogonadotropa, serotonina, polipéptido pancreático, somatostatina y péptido liberador de gastrina (pGRP) (20). Con Ki67, mas del 90 % de los casos presentan actividad proliferativa superior al 50 % (11).

Ultraestructura.

Es característica la presencia de gránulos pero, a diferencia de los tumores carcinoides típicos o atípicos, son más escasos y de distribución irregular (2, 6).

Citometría de flujo.

Se observa aneuploidía en el 75 % de los casos (2), lo que es similar al carcinoma de célula pequeña y mayor que en el carcinoide atípico (2)

Patología molecular.

La mayoría presentan positividad para p53, lo que les hace más cercanos al carcinoma de célula pequeña (13, 11, 15). Al igual que el carcinoma de célula pequeña y al contrario de los tumores carcinoides, presentan mayoritariamente negatividad para la proteína del gen del retinoblastoma (11, 16). En relación con la bcl-2 también presentan comportamiento similar al carcinoma de célula pequeña, con positividad para esta proteína, al contrario de lo que ocurre con el tumor carcinoide (17), con balance bcl-2/Bax mayor de 1 (15).

Comportamiento biológico.