Presentación clínica y características macroscópicas.

Son neoplasias malignas de bajo grado de malignidad y constituyen un 1-2 % de los tumores pulmonares (5,6). Los hallazgos clínicos más comunes son la hemoptisis, la neumonía obstructiva y la disnea. Ocurren con igual frecuencia en hombre y mujeres. La edad media de aparición son los 55 años. Pueden ocurrir en niños y adolescentes, y son el tumor bronquial más frecuente en la infancia. Pueden asociarse a síndromes paraneoplásicos como síndrome carcinoide, síndrome de Cushing y acromegalia, o aparecer en el contexto de síndrome de NEM tipo I. Su aparición puede ser central o periférica (16-40%). Los carcinoides centrales tienen un tamaño medio de 3 cm, y presentan componente endobronquial en forma de masa polipoide que protruye en la luz (Figura 1). Este crecimiento es más común en los carcinoides típicos que en los atípicos. La superficie de sección puede ser rojiza o amarillenta (Figura 2). El tumor puede infiltrar el cartílago bronquial y extenderse al parénquima pulmonar adyacente. Los carcinoides periféricos tienden a ser más pequeños, 2,5 cm de media, están situados en el parénquima subpleural y a menudo no presentan relación anatómica con la pared bronquial. Están bien delimitados pero no encapsulados. Pueden ser múltiples y asociados a tumorlets (6).

Los carcinoides atípicos constituyen entre el 11 y el 24 % de los tumores carcinoides pulmonares se presentan con un diámetro media mayor (3,6 cm) que los típicos (1, 6, 7, 8).

Características microscópicas.

Los tumores carcinoides típicos y atípicos se caracterizan por su arquitectura organoide, con morfología uniforme (Figura 3). Están constituidos por células moderadamente eosinófilas con núcleos de cromatina finamente granular (Figura 4). Los nucleolos son poco prominentes. Pueden presentarse con múltiples patrones histológicos, que pueden coexistir: trabecular (Figura 5), glandular, acinar (Figura 6), folicular, papilar, esclerosante (Figura 7), difuso. La celularidad puede adoptar morfología oncocítica (figura 8), acinar, en anillo de sello o producir mucina. De manera excepcional pueden presentar cuerpos hialinos intracitoplasmáticos (Figura 9), que corresponden a ovillos de filamentos intermedios de citoqueratina (Figura 10), con un patrón de positividad en gota similar al observado en los tumores de células de Merckel o en los adenomas somatotropos pobres en gránulos. Los carcinoides atípicos se caracterizan por presentar mayor actividad mitótica (más de 5-10 mitosis por 10 campos de gran aumento), pleomorfismo nuclear, hipercromatismo y alteración de la relación núcleo-citoplasmática, aumento de la densidad celular, desorganización de la arquitectura y presencia de necrosis tumoral (8, 9) (Figura 11). Tanto en los carcinoides típicos como en los atípicos puede observarse invasión vascular (Figura 12).

Aspectos citológicos.

La citología de esputo rara vez es diagnóstica. Sin embargo la PAAF permite el diagnóstico al identificarse células pequeñas u ovales con núcleos redondos o alargados, que pueden disponerse dispersas o formando pequeños agregados. La cromatina es finamente granular. Al presentar mayor grado de pleomorfismo nuclear y nucleolos los carcinoides atípicos pueden ser más difíciles de diferenciar de un carcinoma (6).

Ultraestructura.

La principal característica ultraestructural de los tumores carcinoides es la presencia de numerosos gránulos densos que pueden presentar considerable variación en forma y tamaño (Figura 13). Los carcinoides oncocíticos presentan un alto contenido en mitocondrias (6, 7).

Inmunohistoquímica.

Presentan positividad para citoqueratinas y marcadores neuroendocrinos como sinaptofisina (Figura 14), cromogranina (Figura 15) o Leu7. Los marcadores hormonales pueden confirmar la producción de hormonas ectópicas como la ACTH (Figura 16), la GHRH, el VIP, o la calcitonina (figura 17). Las metástasis suprarrenales de carcinoides productores de ACTH pueden producir hiperplasia corticosuprarrenal (10).

Con marcadores de proliferación celular como Ki-67 los tumores carcinoides típicos presentan actividad proliferativa baja (menos del 50%), y sólo en un caso de tumor carcinoide atípico (de 7) se observó actividad proliferativa alta (11). En nuestra experiencia con Ki67 en 11 carcinoides bronquiales, 8 típicos y 3 atípicos, ninguno de los casos presentó actividad proliferativa mayor del 25%. Los ocho carcinoides típicos presentaron actividad proliferativa menor del 10 % (figura 18). En los tres carcinoides atípicos la actividad proliferativa fue mayor del 15% (figura 19).

Patología molecular.

La sobreexpresión inmunohistoquímica para p53 parece restringida a los carcinoides atípicos (45-64%) (12, 13, 14), y los casos con sobreexpresión de esta proteína presentan menor supervivencia (13). Otros estudios, con criterios más restringidos, encuentran excepcionalmente positividad para p53 (solo 1 caso de 21 tumores carcinoides, tratándose de un carcinoide atípico) (15). Nuestros resultados son más concordantes con estos hallazgos, ya que en ninguno de los 11 tumores carcinoides estudiados se observó positividad para p53 (DO7) en más del 5 % de las células (Figura 20). Los estudios moleculares no demuestran mutación de los exones 5, 7 y 8 del gen de la p53 en los carcinoides típicos ni atípicos (13). Es posible que la amplificación y sobreexpresión de la mdm2 puedan jugar algún papel en la expresión inmunohistoquímica de p53 que se observa en algunos carcinoides atípicos sin mutación del gen de la p53 (13). En relación con el gen del retinoblastoma, estudios inmunohistoquímicos demuestran expresión de esta proteína en los carcinoides típicos (11, 15, 16). Con el carcinoide atípico los resultados son contradictorios (11, 15, 16) respecto a RB. Por contra, la mayor parte de los casos de carcinoma de célula pequeña y de carcinoma neuroendocrino de célula grande presentan negatividad para la proteína de RB, indicativo de pérdida de función del gen (11, 15, 16). La proteína bcl-2, al contrario de lo que ocurre en el carcinoma de célula pequeña y en el carcinoma neuroendocrino de célula grande, parece ser negativa en los tumores carcinoides típicos (15, 17), o al menos en una mayoría de casos (14). La mayor parte de los carcinoides típicos y atípicos sobreexpresan Bax, lo que indica una relación bcl-2/bax menor de 1, lo contrario de lo que ocurre en el carcinoma neuroendocrino de célula grande y en el carcinoma de célula pequeña, en que este balance es mayor de 1 (expresión alta de bcl-2 y baja de Bax) (15).

Citometría de flujo.

Se ha descrito aneuploidía en 5-32 % de los carcinoides típicos y en el 16-79% de los carcinoides atípicos, lo que se ha correlacionado con mal pronóstico. Al igual que en otros tumores endocrinos, la aneuploidía no necesariamente indica mal comportamiento biológico (18, 19)

Comportamiento biológico.

Los carcinoides típicos presentan buen pronóstico con una supervivencia a los 10 años del casi el 90 %, que se reduce al 50 % en al caso de los carcinoides atípicos (6, 8) (Tabla 2).

Consisten en proliferaciones de células neuroendocrinas que constituyen un hallazgo patológico sin significado clínico. Las nuevas técnicas de imagen como el TAC de alta resolución pueden identificarlos. Su incidencia es difícil de establecer, aunque se estima en un 0.1-0.2 de los estudios necrópsicos. Con frecuencia pueden observarse asociados a bronquiectasias (hasta en un 32%) (figura 21), fibrosis intersticial, abscesos o tuberculosis. La morfología celular permite establecer su origen en células de Kulchitsky, con positividad para las tinciones argirófilas e inmunohistoquímicas para cromogranina o sinaptofisina.

Macroscópicamente se observan nódulos de 3-4 mm o menores. Algunos autores incluyen dentro de los carcinoides las proliferaciones de células neuroendocrinas que superan los 0,5 cm. Habitualmente se localizan de forma periférica o adyacentes a bronquiolos. Con frecuencia la celularidad aparece en relación con estroma fibroso (figura 22), y presentación multicéntrica simulando enfermedad metastásica. El diagnostico diferencial se plantea con la hiperplasia de células neuroendocrinas, el carcinoide típico, la hiperplasia o metaplasia del epitelio bronquiolar asociada a fibrosis, los nódulos meningoteliales, la linfangitis carcinomatosa o el carcinoma de célula pequeña (6).