La metaplasia apocrina (MApo) es una lesión muy frecuentemente observada en biopsias de mama y con características histológicas fácilmente identificables en la gran mayoría de los casos. No obstante, la complejidad que pueden alcanzar las lesiones apocrinas, su significado biológico y el diagnóstico diferencial que a veces conlleva han sido temas escasamente abordados.

Se trata de un tipo de alteración de las células ducto-lobulillares mamarias, que, por causas no bien conocidas, las hace muy similares al epitelio de las glándulas apocrinas cutáneas, tanto a nivel histológico, como molecular o ultraestructural. La frecuencia con que se observa en patología de la glándula mamaria, y no de otros órganos secretores, posiblemente se fundamente en el origen embriológico de la misma, similar al de las glándulas apocrinas cutáneas. Células con funcionalidad apocrina se han detectado en tejido mamario fetal, poniendo en duda si la metaplasia apocrina es una verdadera metaplasia o bien expansión de un determinado grupo de células glandulares mamarias normales con funcionalidad apocrina.

Su hallazgo es infrecuente en pacientes menores de 30 años, alcanza su mayor frecuencia a los 50 años y posteriormente se mantiene. Habitualmente se observa en conductos dilatados o quísticos, y muchas veces con proliferación epitelial formando papilas, a menudo asociado con otras alteraciones proliferativas fibroquísticas, pero también puede encontrarse en prácticamente todo tipo de lesiones (fibroadenoma, adenosis habitual o esclerosante, papiloma) o incluso en unidades ducto-lobulillares por otra parte normales.

La presencia de metaplasia apocrina en las proliferaciones epiteliales de la mama se considera en general como un importante indicador de benignidad. Sin embargo, a veces es difícil interpretar el carácter benigno de algunas lesiones con características apocrinas difusas, ya que ésta se asocia frecuentemente a diferentes grados de atipia nuclear o presencia de nucléolos evidentes.

Significado de la atipia y diagnóstico diferencial de las lesiones apocrinas benignas.

La proliferaciones epiteliales apocrinas benignas presentan comúnmente características histológicas que en un epitelio ductal no-apocrino serían propias de carcinoma in situ (micropapilas, homogenidad nuclear, nucléolo), y sin embargo no son relevantes cuando se trata de MApo. En un 10% de las lesiones proliferativas con mayor complejidad histológica se puede observar incluso una discreta atipia o heterogeneidad nuclear, a veces acompañada de atipia arquitectural (papilas irregulares sin o con escaso estroma, con células desordenadas, puentes epiteliales o áreas cribiformes), sin que por ello haya que dudar de su carácter benigno. Aunque la MApo papilar se observa más comúnmente en mamas con carcinoma que sin él, no existen garantías de que su presencia en una biopsia signifique por sí sola un incremento de riesgo de padecerlo posteriormente, dependiendo éste del atribuido a las lesiones proliferativas con que se encuentre asociada.

Paralelamente a lo que ocurre en las hiperplasias ductales no-apocrinas, la proliferación celular puede llegar a presentar criterios de hiperplasia apocrina atípica, bien con patrón proliferativo habitual (estratificación celular, formación de papilas, núcleos agrandados y nucléolo prominente), o bien con patrón arquitectural de carcinoma in situ (puentes epiteliales, patrón cribiforme), en sólo parte del conducto o tomando en cuenta consideraciones de tamaño. La distinción entre hiperplasia atípica y carcinoma in situ plantea problemas similares que en las lesiones no apocrinas, y se pueden aplicar los mismos criterios aunque existen discordancias entre autores.

En los papilomas, la metaplasia apocrina puede llegar a ser muy extensa e hiperplásica y, ocasionalmente, puede reemplazar incluso el estrato de células mioepiteliales o ser éste difícil de identificar con H&E, planteándonos el diagnóstico diferencial con un carcinoma papilar apocrino, de muy escasa frecuencia. La tinción inmunohistoquímica con actina puede sacarnos de duda en estos casos, ya que en el carcinoma papilar apocrino están ausentes las células mioepietliales.

La atipia citológica apocrina suele ser frecuente en adenosis esclerosantes y cicatrices radiales. En la adenosis esclerosante con metaplasia apocrina, lo que se ha venido en denominar adenosis apocrina, se suman las dificultades diagnósticas propias de la adenosis esclerosante con la atipia que conlleva la metaplasia apocrina. Incluso en las formas más inocentes las células apocrinas pueden mostrar cierto grado de atipia, con células espaciadas de formas irregular y con citoplasma amplio eosinófilo o a veces claro o vacuolado. Estos cambios en la adenosis apocrina no deben considerarse atípicos. No obstante, cuando, manteniendo la estructura tubular adenósica, existen de forma generalizada núcleos claramente agrandados, hipercromáticos y con uno o varios nucléolos prominentes podemos considerar la lesión como una adenosis apocrina atípica, entidad rara, cuyo significado biológico en cuanto a riesgo posterior de carcinoma, según algunos estudios, estaría en el rango de lesiones proliferativas atípicas habituales, o del carcinoma in situ en mayores de 60 años. Un alto porcentaje de estas lesiones son positivas para c-erbB-2, lo que sin embargo no supone un criterio de malignidad. Pero lo más relevante en estos casos es que se prestan a confusión con un carcinoma apocrino invasor, sobre todo en biopsias con aguja. Para evitar el error deberemos atenernos al aspecto lobulicéntrico de la proliferación y a la ausencia de carcinoma apocrino in situ en otras zonas de la adenosis esclerosante o del tejido adyacente. La persistencia de membrana basal o de células miopiteliales, que se pueden poner de manifiesto con la ayuda de técnicas histoquímicas o inmunohistoquímicas, son la clave para evitar un diagnóstico erróneo de invasión.

La existencia de atipia en lesiones apocrinas benignas debe hacernos prudentes con el diagnóstico citológico de carcinoma apocrino, principalmente en lesiones no palpables.

La incidencia de carcinoma apocrino (CApo) oscila entre 1% y 4%, aunque no es infrecuente encontrarse focos de diferenciación apocrina en otros tipos de carcinomas mamario.

Los criterios morfológicos para establecer el carácter apocrino de una lesión no son difíciles de aplicar en las lesiones benignas, pero sí en las malignas, en las que al menos debe reconocerse un citoplasma amplio eosinófilo y granular, con gránulos PAS-diastasa positivos, y un núcleo grande y redondeado con nucléolo prominente también eosinófilo. Estas características apocrinas deben manifestarse en la práctica totalidad de la neoplasia. Sin embargo, no existen criterios uniformes y a veces es difícil y subjetivo decidir la apariencia granular del citoplasma y las características nucleares típicas apocrinas, lo que se refleja en variabilidad de incidencia de carcinoma apocrino según las series (0,8-68%).

Algunos tumores apocrinos con predominio de células con citoplasma vacuolado, en vez de granular, semejando histocitos, corresponden a la variedad histiocitoide de carcinoma apocrino, también llamado carcinoma histiocitoide. Otro tipo de tumor con funcionalidad apocrina, pero de origen lobulillar y con pronóstico adverso, el carcinoma lobulillar pelomórfico, puede mostrar células tanto granulares como vacuoladas, con núcleos claramente plemórficos y patrón de crecimiento en fila india.

El patrón de crecimiento en el CApo no es característico, por lo que, en base a las razones expuestas anteriormente, la principal dificultad diagnóstica es muchas veces definirlo como tal. No obstante, existen otros tumores mamarios con células de apariencia similar con los que debemos hacer diagnóstico diferencial. Citoplasmas granulares y amplios se observan también en el carcinoma oncocítico, carcinoma con diferenciación neuroendocrina, tumor de células granulares o mioblastoma, así como en la poco conocida entidad de carcinoma acinar. El CApo con células de citoplasma vacuolado puede confundirse a veces con el carcinoma rico en glucógeno. En todos estos casos, las técnicas de histoquímica e inmunohistoquímica ayudarán a caracterizar correctamente la entidad.

El carcinoma in situ (CDIS) apocrino puede presentar los mismos patrones arquitecturales que el carcinoma ductal in situ común, aunque existen algunas diferencias, sobre todo en las formas cribiformes o micropapilares, ya que a menudo faltan los espacios redondeados regulares con puentes rígidos, o las papilas no son tan redondeadas. En su mayoría muestran una atipia nuclear evidente y necrosis, que facilita el diagnóstico, y el citoplasma suele ser eosinófilo y granular, aunque también se observan vacuolados y claros. Sólo muy ocasionalmente, el bajo grado nuclear y la ausencia de necrosis hacen difícil su identificación. En algunos casos el hipercromatismo nuclear puede enmascarar la presencia de nucléolo.

Las células apocrinas presentan unas características nucleares especiales que dificultan la labor de gradación con los sistemas habituales de clasificación de CDIS. Núcleos normales o discretamente atípicos de hiperplasia o adenosis apocrina podrían interpretarse como de alto grado en las clasificaciones de carcinomas no apocrinos. Por ello, los CDIS apocrinos o bien se han excluido de las mismas o han sido objeto de sistemas de clasificación especiales, basándose esencialmente en el grado nuclear (comparando con las células apocrinas benignas) y la existencia de necrosis. La evolución de las pacientes con CDIS apocrino es similar a la del CDIS no apocrino.

En comparación con los carcinomas ductales habituales, el CApo no presenta diferencias clínicas en la forma de presentación, edad de distribución, localización (la mayoría en CSE), incidencia de carcinoma bilateral (no apocrino), ni tiene características propias macroscópicas ni de patrón histólogico de crecimiento. El pronóstico de los CApo no diefere del de los ductales comunes, estando determinado por los mismos factores pronósticos, como el tamaño, afectación gangñlionar y grado.

El origen del carcinoma apocrino es un problema aún por resolver, pero se han observado casos de transición de metaplasia apocrina a carcinoma y metaplasia apocrina florida con atipia a menudo coexistiendo con carcinoma apocrino, lo que sugiere que puede atenerse a la hipótesis morfológica clásica de secuencia hiperplasia-carcinoma in situ-carcinoma invasor.

El marcador inmunohistoquímico más característico de MApo lo constituyen el grupo de proteínas GCDFP (Gross Cystic Dissease Fluid Proteins), procedente del líquido de quistes mamarios, de las que la más conocida es la GCDFP-15. La positividad con este anticuerpo es otra de las características de los CApo , pero no debe basarse en ella el diagnóstico ya que no todos son reactivos (un 75%) y, por el contrario, al menos la cuarta parte de los carcinomas de otros tipos son positivos.

Las lesiones apocrinas benignas se distinguen además por ser negativas para receptores de estrógenos y progesterona y, sin embargo, positivos para receptores de andrógenos. Este inmunofenotipo se refleja igualmente en los CApo, principalmente en los in situ. En el CApo invasor se detectan receptores de estrógenos o progesterona, aunque en menor proporción que en los habituales. La negatividad para bcl-2 es también usual en las lesiones apocrinas.

Pérdida de heterocigosidad (LOH) y desequilibrio alélico se ha encontrado en el 7% de las MApo y, con mayor frecuencia, en adenosis apocrina. En los CApo , es infrecuente LOH en p53 y otros loci mutados comúnmente en carcinomas de mama, lo que puede indicar mecanismos de carcinogénesis distintos. Los resultados de un estudio con hibridación genómica comparativa apoyan la hipóteis de MApo como posible precurso de carcinoma apocrino.