Los estudios histopatológicos han
ido cambiando a lo largo de las últimas décadas. Hasta el advenimiento de los
anticuerpos monoclonales en los años 80, las clásicas tinciones de hematoxilina
y eosina bastaban para dar un diagnóstico. No obstante, era difícil realizar
diagnósticos diferenciales de una lesión morfológica común a varias patologías
con diferente evolución clínica, no previsible por consiguiente. Los tumores microcíticos de células
redondas constituian un ejemplo claro. Los anticuerpos monoclonales
ensayados mediante inmunohistoquímica supusieron un gran avance en este
sentido, facilitando sobre todo el establecimiento de un diagnóstico específico
de entre los varios diagnósticos posibles en una lesión determinada. La
biología molecular supuso posteriormente una aproximación no sólo al
diagnóstico, sino a la evaluación del pronóstico en algunos tipos de tumores,
como los de mama o neuroblastoma. Actualmente se intenta dar un paso adelante
en el sentido de explorar gran número de genes, todo el genoma incluso, en un
solo ensayo. Se pretende ensayar el estado genómico, proteómico, metabolómico o
incluso el estado de metilación a gran escala, en tumores humanos. Los resultados
son complejos. Necesitamos herramientas matemáticas que puedan procesarlos. En
el presente trabajo describimos algunas de las aproximaciones de la biología de
sistemas, ya empleada en otros campos de la medicina, a la patología tumoral. También
este campo de la medicina parece que va a hacer uso de los recursos matemáticos
que nos permiten explorar gran número de resultados, con la finalidad de
contribuir al diagnóstico, al pronóstico o a la personalización de los tratamientos
antitumorales.
Las áreas de responsabilidad del patólogo han
ido aumentando a lo largo de la historia. Comenzando en la tarea del
diagnóstico, tomaron en el siglo XX la responsabilidad del pronóstico y en los
últimos tiempos también proveen de la información que lleva a la selección de
la terapia, para la que cada vez se demuestra más la importancia de que debe
ser personalizada1. Al aumento de las competencias se suma el
incremento que cada día se produce en el descubrimiento de biomarcadores que
caracterizan una determinada patología. Los patólogos se basan en sus
conocimientos y experiencias para diagnosticar, pronosticar y aconsejar los
mejores tratamientos por lo que cada día deben albergar más información. Por
todo ello se hace tan necesaria la asistencia de la tecnología en todas sus
áreas de trabajo aumentando a su vez la objetividad y homogeneidad en los
resultados.
El área de patología de sistemas combina la
información proveniente de la historia clínica, la histopatología convencional,
las herramientas cuantitativas para medir la concentración ylocalización de proteínas y la actividad
transcripcional de ciertos genes. Todo esto es integrado mediante modelos
matemáticos y herramientas estadísticas en algoritmos informáticos que dan como
resultado una predicción detallada del estado de la enfermedad además del
desarrollo que ésta va a tener, todo ello personalizado para cada paciente e
informando del mejor tratamiento para cada caso2. Por lo tanto
permite describir el estado actual, valorar el pronóstico a corto y largo plazo
y decidir la mejor forma de actuar.
Un biomarcador es un proceso biológico
susceptible de ser medido y cuya variación muestra el estado de una enfermedad.
Pueden corresponder, en el caso de tumores cerebrales, por ejemplo, a hallazgos
clínicos como la edad del paciente, el rendimiento neurológico, la localización
del tumor, características radiológicas, índices de proliferación celular o
alteraciones genéticas. Es importante el descubrimiento de nuevos marcadores
que afinen el diagnóstico en los casos en los que el tratamiento seleccionado
es crucial para la salud del paciente, ya que en ocasiones se ofrecen tratamientos
que no logran una mejoría del estado del paciente y que tienen graves efectos
secundarios. Por ejemplo se ha visto cómo la terapia de radiación cerebral
puede causar daños cerebrales y complicaciones neurológicas con riesgo de
demencia para supervivientes de metástasis cerebral a largo plazo3.
La búsqueda de biomarcadores que puedan ser
medidos de forma no invasiva evita las complicaciones que pueden aparecer en la
realización de una biopsia. El aumento del número de biomarcadores hallados de
una enfermedad nos ayuda a realizar una clasificación más fina de ésta para
poder personalizar las terapias. Desde hace unos años se ha venido produciendo una
auténtica revolución en la búsqueda de marcadores moleculares (genómica, proteómica
y metabolómica). Estos métodos producen gran cantidad de datos, por lo que es
difícil definir la importancia de sus hallazgos. Por otro lado, aunque ha
habido muchos estudios con resultados prometedores, es difícil probar la
reproducibilidad de los mismos y por lo tanto su aplicabilidad clínica. La
normalización de los procesos y la mejor comprensión de las redes moleculares
llevarán en un futuro al reconocimiento de muchos genes y proteínas como
marcadores biológicos de gran cantidad de enfermedades.
En los últimos años se está llevando a cabo
la digitalización de parte del campo cubierto por los pàtólogos. Las ventajas
de la migración del formato analógico al digital son muchas, ya que se mejora
el orden y el espacio del entorno de trabajo y se permite el intercambio y
consulta de datos e imágenes de forma remota para uso clínico, docente o de
investigación. Uno de los avances más notables es el de la fotografía digital.
Con ello ha aumentado la velocidad de adquisición de imágenes de microscopio
mediante el escaneo robotizado de gran cantidad de diapositivas que, acompañado
del procesado de imagen y herramientas analíticas, puede automatizar gran cantidad
de tareas4. La telepatología permite que se pueda realizar el
trabajo a distancia. En la bibliografía podemos encontrar varios artículos
sobre telepatología. En ellos podemos encontrar herramientas a nuestro alcance
para mejorar la conectividad5. Mediante las redes de comunicación,
el patólogo puede acceder a los datos e imágenes tomados clínicamente y
analizarlos sin necesidad de trasladarse. Por ello se mejora la velocidad en su
trabajo con los beneficios que esto puede suponer para un paciente. También
existen herramientas para la extracción y gestión de datos patológicos. Podemos
extraer informes sobre características del tumor padecido por el paciente6
y también integrar datos radiológicos y patológicos mediante herramientas informáticas7.
Existen ya casos en los que el análisis
computarizado de imágenes se ha convertido en una práctica rutinaria4.
Este es el caso de la identificación de células atípicas y malignas en
citologías mediante el Thin-Prep® Pap Test™ .En patología
quirúrgica se realiza la detección y cuantificación automática de la expresión
de HER2/neu en cáncer de mama. En el campo de la neuropatología se ha
implementado un sistema de diagnóstico para calcular el grado de los
astrocitomas a partir de imágenes digitales de cortes histológicos teñidos con hematoxilina
y eosina con una precisión del 86,5% y una concordancia del 92,1% con los
especialistas. La digitalización de imagen ha supuesto en el campo de la
radiología una mejora de la calidad de las imágenes que tienen que ser
examinadas por el especialista. Para ello se llevan a cabo diversos métodos
como son restauración, eliminación de ruido, realzado de la visualización y
segmentación. Además todo esto permite obtener métodos de visión artificial8.
También se han desarrollado herramientas para el análisis y edición de imágenes
extraídas del microscopio como ImageJ9.
Una vez hayamos extraído todos los datos de
los biomarcadores y las imágenes concernientes a la posible patología, estos
pueden ser utilizados como entradas de un programa informático para que a la
salida se obtenga un diagnóstico del tipo de patología o un pronóstico de lo
que probablemente sucederá al paciente en un futuro. Las herramientas más
utilizadas para este propósito son:
Redes neuronales
Las redes neuronales (Figura 1) consisten en un proceso
de aprendizaje artificial basado en la forma en la que funciona el cerebro
humano. La red está compuesta por nodos o unidades de procesamiento, que
representan las neuronas. Estas neuronas están unidas entre sí transmitiendo
información a las neuronas de la siguiente capa.
Para la utilización de una red neuronal
necesitamos tener una serie de casos clínicos de los que seleccionemos los
biomarcadores. El conjunto de todos los biomarcadores representa el vector de
entrada y serán los datos que se introducirán en la red. Para obtener una red
que pueda diagnosticar o predecirnecesitamos entrenarla y esto se puede hacer de dos formas: supervisada
o no supervisada. Cuando queremos mejorar la división en la clasificación de
una patología porque creemos que estamos englobando distintas patologías bajo
un mismo nombre usamos el entrenamiento no supervisado. Se trata de ir
presentando a la red neuronal el vector de entrada de cada caso clínico. La red
irá reconociendo ciertos patrones que se repiten en algunos casos e irá
dividiéndolos en subclases. Una vez concluido el entrenamiento, la red habrá
hecho una división de los mismos y además será capaz de clasificar los nuevos
casos que se le presenten si pertenecen a una de estas categorías. Si por el
contrario las categorías están bien definidas o tratamos de predecir un cierto
acontecimiento, utilizaremos el entrenamiento supervisado. Para ello, además de
medir los biomarcadores de cada caso clínico necesitaremos conocer a qué
categoría pertenece o el desenlace que tuvo (supervivencia, metástasis, etc.). En
el entrenamiento presentaremos el vector de entrada a la red neuronal y ésta
nos hará una clasificación o predicción, la compararemos con la clasificación o
desenlace reales y dependiendo del error, la red se autoconfigurará para
hacerlo mejor la próxima vez. Estas redes neuronales, al igual que las biológicas
aprenden con la experiencia de sus errores y aciertos.
Un reciente ejemplo de este tipo es el
experimento de predicción de metástasis óseas en pacientes con cáncer de
próstata para el que se consiguió un 87,5% de sensibilidad. Para ello se utilizaron
como biomarcadores la edad y concentración de PSA en suero10. Del
mismo modo se aplicaron redes neuronales para la predicción de la supervivencia
post-tratamiento en pacientes de melanoma de coroides, utilizando diversos
biomarcadores como edad, sexo, estadio clínico tumoral, citogenética del
melanoma y grado histológico de malignidad11. Por otra parte, se han
utilizado las redes neuronales para tipificar los tumores cerebrales como primarios
o metastásicos mediante información de MRI12. Numerosos estudios han
usado también las redes neuronales para la búsqueda de genes expresados de
forma diferencial entre los pacientes sanos y enfermos.
Arboles de decisión
Un árbol de decisión es un método de
aprendizaje automático. La representación es similar a la de un árbol con sus
ramas y hojas. En cada nodo del árbol se realiza un test y cada posible diferente
respuesta se representa como una bifurcación en una rama. Cada hoja final del
árbol representa la decisión que se tomará si se llega a ésta. La Figura 2 representa un ejemplo sencillo de un posible árbol de decisión para
determinar la clase a la que pertenece un determinado vertebrado.
El árbol se construye de forma automática por
ordenador mediante un algoritmo que va probando las posibles soluciones hasta
que da con una en la que todos los ejemplos que tiene son clasificados de forma
satisfactoria. Así se pueden usar los árboles de decisión para predecir si
pacientes con cáncer de pulmón sufrirían neumonía tras recibir tratamiento
radiológico13. También para clasificar los tumores de mama como
malignos o benignos partiendo de imágenes ultrasónicas14.
Fuzzy logic
Para asemejar el tipo de decisiones tomadas
por el ordenador a las tomadas por humanos en las que las preguntas no siempre
se pueden contestar como sí o no, los métodos descritos anteriormente se pueden
combinar con el método de fuzzy logic o lógica difusa. Por ejemplo las personas
se pueden dividir según su altura en bajas, medias o altas. Si ponemos unos
umbrales que dividan las categorías podría darse el caso de clasificar una
persona de 1,75 m
como estatura media y una persona de 1,76 m como alto. En la lógica difusa podríamos
decir que la primera persona pertenece en un 51% al grupo de los medios y en un
49% al grupo de los altos y que la segunda persona pertenece en un 49% al grupo
de los medios y en un 51% al grupo de los altos. Se ha usado esta lógica para
la realización de un modelo sencillo para ayudar a las enfermeras en su
diagnóstico frente a las alteraciones de la eliminación urinaria15.
También para predecir la respuesta eritropoyética de pacientes de hemodialisis16.
Figura 1 - Analogía entre una red neuronal biológica y una artificial
Figura 2 - Ejemplo de árbol de decisión para la clasificación de los animales vertebrados.
Tras muchos años de investigación in vivo e in vitro de los comportamientos y estados del cáncer se han podido inferir varias reglas, por ejemplo Greenspan17 describió cómo la geometría de un tumor microscópico permanece esférica en todo momento, mientras que en su interior el tumor se vuelve necrótico. Todos estos comportamientos pueden describirse mediante ecuaciones matemáticas y al implementarlas con un ordenador conseguimos un modelo in silico del tumor. Los modelos informáticos tienen un reducido coste económico, pudiéndose utilizar indefinidamente. Podemos probar en ellos hipótesis complejas que no pueden probase en un modelo natural; y se pueden obtener resultados inmediatos de la evolución tumoral. Se pueden realizar modelos tanto a nivel celular, para comprobar el desarrollo morfológico que tendrá el tumor, como a nivel molecular, para comprobar las reacciones en cadena de ciertas rutas genéticas que intervienen en el proceso del cáncer.
Para implementar un modelo a nivel celular se pueden seguir los siguientes pasos:
1.- Establecimiento de la hipótesis que queremos modelar y probar.
2.- Modelado del entorno (tejido) 2a.- Elección de la geometría: podemos elegir un modelo en 2 ó 3 dimensiones. Ese espacio estará dividido en compartimentos del tamaño y forma que mejor convenga, que serán ocupados por las células. 2b.- Descripción del entorno: describiremos en cada punto las variables del entorno que influyan en nuestra hipótesis, como el nivel de nutrientes de cada punto o la toxicidad del mismo dependiendo por ejemplo de la distancia a un vaso sanguíneo. 2c.- Descripción del comportamiento del entorno: el entorno va a ir cambiando tal como lo hace en la realidad. Para ello se utilizan diferentes modelos físicos de mecánica de fluidos, ciencia de materiales, etc...
3.- Modelado del comportamiento celular. 3a.- Selección del estado de las células que intervendrán en nuestro modelo: sanas o tumorales, proliferativas o migratorias, inactivas, necróticas, etc. 3b.- Definición de las causas que hacen que las células pasen de un estado a otro según su interacción con los elementos del entorno y con otras células, o bien siguiendo un proceso estocástico, etc.
Para estos modelos se han utilizado una serie de herramientas matemáticas que ofrecen una cierta similitud, como por ejemplo agent based modelling, teoría de juegos y autómata celular.
Agent based modelling
Es un modelo computacional que trata de describir la interacción entre varios agentes como modo de descubrir el comportamiento del sistema completo. Cada agente interactúa con el entorno y con los demás agentes tomando decisiones de acuerdo a una serie de normas dadas. Existen muchos programas informáticos, algunos de ellos gratuitos, que permiten simular un entorno según este modelo de forma sencilla.
Teoría de juegos
Esta teoría estudia la decisión óptima para un jugador conociendo los beneficios que las diferentes interacciones le pueden reportar, así se puede optar por maximizar el beneficio del jugador o del conjunto. Un ejemplo muy conocido de esta teoría es el del dilema del prisionero: “La policía arresta a dos sospechosos. No hay pruebas suficientes para condenarlos y, tras haberlos separado, visita a cada uno y les ofrece el mismo trato. Si uno confiesa y su cómplice no, el cómplice será condenado a la pena total, diez años, y el primero será liberado. Si uno calla y el cómplice confiesa, el primero recibirá esa pena y será el cómplice quien salga libre. Si ambos confiesan, ambos serán condenados a seis años. Si ambos lo niegan, todo lo que podrán hacer será encerrarlos durante seis meses por un cargo menor”. Uno puede desechar la posibilidad de negarlo para evitar, si el compañero confiesa, obtener 10 años de condena. Si confiesa, sabe que el máximo tiempo en prisión son 6 años. Sin embargo la forma más inteligente de actuar de los dos en conjunto sería la de negarlo ya que es la que más beneficia a cada uno de ellos en particular.
Autómata celular
Este modelo está formado por una rejilla y cada punto de ésta se denomina célula. Cada célula puede tomar un valor dentro de los números enteros. Se define una función dependiente del valor de la célula y del de sus vecinos y se aplica esta función a cada célula para conocer el valor que tendrá en el siguiente instante.
Se han realizado gran cantidad de modelados de tumores cerebrales con diferentes técnicas matemáticas y computacionales, algunos más básicos18,19 y otros más elaborados18,20, incluyendo modelado de las acciones a nivel molecular. Para modelar el cáncer a nivel molecular podemos modelar las redes metabólicas, las redes transcripcionales o las redes de señalización. Por ejemplo, una red que modela la transcripción a nivel celular tiene como entrada las señales que son interceptadas por la célula: temperatura, presión osmótica, moléculas de señalización de otras células, nutrientes, niveles de metabolitos en la célula, etc. La respuesta de la célula es la regularización de la producción de proteínas mediante los diferentes genes. Si conocemos los procesos llevados a cabo en el interior de la célula como respuesta a las diferentes señales de entrada podremos modelar, por ejemplo, la reacción que habrá ante un nuevo tratamiento.
Es importante la inclusión de las
herramientas matemáticas e informáticas que tenemos a nuestro alcance en el
campo de la patología para agilizar procesos, compartir conocimientos y mejorar
los métodos de diagnóstico, pronóstico y selección de tratamientos, ya que la
información descubierta de cada tipo de patología aumenta cada día y también la
capacidad y velocidad de nuestros equipos informáticos, que pueden detectar
características que se escapan a la simple vista o pericia del patólogo.
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